Все Символы | Знаки | Коды | HTML | ||
Цифры в белых кружочках | ||
⓪ | ⓪ | Ноль в белом кружочке |
① | ① | Цифра в кружочке 1 светлая |
② | ② | В кружочке 2 светлая |
③ | ③ | В кружочке 3 светлая |
④ | ④ | В кружочке 4 светлая |
⑤ | ⑤ | В кружочке 5 светлая |
⑥ | ⑥ | В кружочке 6 светлая |
⑦ | ⑦ | В кружочке 7 светлая |
⑧ | ⑧ | В кружочке 8 светлая |
⑨ | ⑨ | В кружочке 9 светлая |
⑩ | ⑩ | В кружочке 10 светлая |
⑪ | ⑪ | Цифра 11 в светлом кружочке |
⑫ | ⑫ | Цифра 12 в светлом кружочке |
⑬ | ⑬ | Цифра 13 в светлом кружочке |
⑭ | ⑭ | Цифра 14 в светлом кружочке |
⑮ | ⑮ | Цифра 15 в светлом кружочке |
⑯ | ⑯ | Цифра 16 в светлом кружочке |
⑰ | ⑰ | Цифра 17 в светлом кружочке |
⑱ | ⑱ | Цифра 18 в светлом кружочке |
⑲ | ⑲ | Цифра 19 в светлом кружочке |
⑳ | ⑳ | Цифра 20 в светлом кружочке |
Цифры в кружочках до 20 | ||
㉑ | ㉑ | Цифра 21 в кружочке |
㉒ | ㉒ | Цифра 22 в кружочке |
㉓ | ㉓ | Цифра 23 в кружочке |
㉔ | ㉔ | Цифра 24 в кружочке |
㉕ | ㉕ | Цифра 25 в кружочке |
㉖ | ㉖ | Цифра 26 в кружочке |
㉗ | ㉗ | Цифра 27 в кружочке |
㉘ | ㉘ | Цифра 28 в кружочке |
㉙ | ㉙ | Цифра 29 в кружочке |
㉚ | ㉚ | Цифра 30 в кружочке |
Цифры в кружочках до 30 | ||
㉛ | ㉛ | Цифра 31 в кружочке |
㉜ | ㉜ | Цифра 32 в кружочке |
㉝ | ㉝ | Цифра 33 в кружочке |
㉞ | ㉞ | Цифра 34 в кружочке |
㉟ | ㉟ | Цифра 35 в кружочке |
㊱ | ㊱ | Цифра 36 в кружочке |
㊲ | ㊲ | Цифра 37 в кружочке |
㊳ | ㊳ | Цифра 38 в кружочке |
㊴ | ㊴ | Цифра 39 в кружочке |
㊵ | ㊵ | Цифра 40 в кружочке |
Цифры в кружочках до 40 | ||
㊶ | ㊶ | Цифра 41 в кружочке |
㊷ | ㊷ | Цифра 42 в кружочке |
㊸ | ㊸ | Цифра 43 в кружочке |
㊹ | ㊹ | Цифра 44 в кружочке |
㊺ | ㊺ | Цифра 45 в кружочке |
㊻ | ㊻ | Цифра 46 в кружочке |
㊼ | ㊼ | Цифра 47 в кружочке |
㊽ | ㊽ | Цифра 48 в кружочке |
㊾ | ㊾ | Цифра 49 в кружочке |
㊿ | ㊿ | Цифра 50 в кружочке |
Цифры в кружочках до 50 | ||
Цифры в черных кружочках | ||
⓿ | ⓿ | Ноль в черном кружочке |
➊ | ➊ | Цифра в кружочке 1 темная |
➋ | ➋ | В кружочке 2 темная |
➌ | ➌ | В кружочке 3 темная |
➍ | ➍ | В кружочке 4 темная |
➎ | ➎ | В кружочке 5 темная |
➏ | ➏ | В кружочке 6 темная |
➐ | ➐ | В кружочке 7 темная |
➑ | ➑ | В кружочке 8 темная |
➒ | ➒ | В кружочке 9 темная |
➓ | ➓ | В кружочке 10 темная |
⓫ | ⓫ | Цифра 11 в черном кружочке |
⓬ | ⓬ | Цифра 12 в черном кружочке |
⓭ | ⓭ | Цифра 13 в черном кружочке |
⓮ | ⓮ | Цифра 14 в черном кружочке |
⓯ | ⓯ | Цифра 15 в черном кружочке |
⓰ | ⓰ | Цифра 16 в черном кружочке |
⓱ | ⓱ | Цифра 17 в черном кружочке |
⓲ | ⓲ | Цифра 18 в черном кружочке |
⓳ | ⓳ | Цифра 19 в черном кружочке |
⓴ | ⓴ | Цифра 20 в черном кружочке |
Как придумать надежный пароль — Помощь по единому профилю
Пароль должен быть сложным, для этого необходимо следовать следующим правилам:
- Пароль должен состоять из восьми или более символов латинского алфавита, содержать заглавные и строчные буквы, цифры. & * ( ) _ — +
- Нельзя использовать предыдущие пароли.
- Пароль не должен совпадать с логином, именем, датой рождения или фамилией пользователя.
- Избегайте паролей, придуманных на основе словарного слова или состоящих из простых последовательных комбинаций цифр или букв (77777777, 12345678, qwertyuiop и так далее).
- При создании пароля обращайте внимание на подсказку системы. Если пароль слишком простой, система оповестит об этом.
«Цифровая гигиена» при использовании паролей:
- Пароль нельзя никому сообщать.
- Не используйте один и тот же пароль на разных сервисах.
- Не используйте функцию «Запомнить меня», если вашим компьютером пользуется кто-нибудь еще или вы входите с общественного компьютера.
- После окончания работы на общественном компьютере выходите из всех своих аккаунтов, а также завершите свою рабочую сессию на Рамблере с помощью кнопки «Выйти». Если вы просто закроете страницу браузера, то следующий пользователь компьютера откроет вашу почту без пароля!
- Регулярно обновляйте браузер до последней версии.
- Не открывайте ссылки из подозрительных писем или текстовых сообщений. Проверяйте, с какого адреса вам пришло письмо или на какой адрес ведет ссылка из сообщения. Никогда не размещайте личную информацию на сайтах, которые вызывают у вас подозрения. Узнайте больше о том, как выявлять попытки фишинга.
- Будьте готовы к ситуации, когда кто-то может получить ваш пароль. Необходимо привязать дополнительный адрес электронной почты, номер телефона и придумать контрольный вопрос и ответ для восстановления Рамблер/почты.
- Будьте внимательны, если вас попросят сменить пароль и пришлют для этого ссылку. Если вы не запрашивали смену пароля, игнорируйте такое сообщение.
- Если вам трудно запомнить все свои пароли, узнайте в интернете о менеджерах паролей — эти программы позволят вам безопасно хранить ваши реквизиты от разных сервисов.
- Все сайты Rambler Group защищены SSL-сертификатами для обеспечения вашей конфиденциальности. Пожалуйста, убедитесь, что адрес страницы, на которой вы вводите пароль, начинается с https или содержит значок замка слева от адреса.
Генератор паролей онлайн. Сгенерировать случайный сложный пароль
- Инвольта
- Инструменты
- Генератор паролей
Генератор паролей — незаменимый помощник при регистрации нового аккаунта, когда нужно придумать сложный пароль, подходящий под критерии площадки. Выберите состав пароля и его длину, и система сгенерирует для Вас индивидуальную последовательность символов. От вас требуется всего несколько кликов и программа поможет сгенерировать сразу несколько случайных надежных паролей на выбор.
Лаборатория Касперского рекомендует менять пароли от своих электронных почтовых ящиков и аккаунтов в социальных сетях минимум один раз в 2 месяца. Генератор паролей онлайн от involta — гарантия надёжности и уникальности, потому что все они создаются только один раз и сразу же удаляются. Если вы оставите только «Цифры», то можете использовать сервис как генератор случайных чисел.
Чтобы придумать надежный пароль для электронной почты или Вконтакте, не нужно вручную перебирать символы, достаточно выставить нужные настройки в генераторе и получить результат. Как он работает:
- Выберите типы символов, из которых должен состоять пароль. Это может быть любая комбинация из цифр, прописных и строчных букв, а также знаков %, *, ),?, @, #, $, ~. Если какие-то символы вам не нужны, не ставьте напротив них галочку.
- Выберите, какой символ должен стоять первым. Это может быть цифра или буква первый символ пароля. Комбинация может начинаться с буквы, цифры или любого символа.
- Укажите длину пароля. Программа позволяет создавать комбинации размером от 1 до 30 символов, поэтому может работать как генератор не только паролей, но и случайных чисел, уникальных номеров, а также проверочных кодов.
- Нажмите кнопку «Сгенерировать». Программа подберет для вас 5 вариантов надежных паролей, из которых вы сможете выбрать понравившийся.
Поисковые системы Яндекс и Гугл утверждают, что относительно надежный пароль имеет длину от 8 символов. При этом в нем должны быть использованы все возможные знаки. Пароль для Вк и других социальных сетей лучше генерировать из 8 символов и раз в пару месяцев менять, чем запоминать 12-значную комбинацию, которую все равно смогут взломать. Какой бы вариант вы ни выбрали, наша программа подберет вам подходящий пароль.
Выбрать из строки числа. Язык Python
Дана строка, содержащая натуральные числа и слова. Необходимо сформировать список из чисел, содержащихся в этой строке. Например, задана строка «abc83 cde7 1 b 24». На выходе мы должны получить список [83, 7, 1, 24].
Следует посимвольно перебирать строку. Если очередной символ цифра, надо добавить ее в новую строку. Далее проверять символы за ней, и если они тоже цифры, то добавлять их в конец этой новой подстроки из цифр. Когда очередной символ окажется не цифрой, или будет достигнут конец строки, то надо преобразовать строку из цифр в число и добавить в список.
s = input() l = len(s) integ = [] i = 0 while i < l: s_int = '' a = s[i] while '0' <= a <= '9': s_int += a i += 1 if i < l: a = s[i] else: break i += 1 if s_int != '': integ.append(int(s_int)) print(integ)
5 dkfj78df 9 8 dkfj8 [5, 78, 9, 8, 8]
Обратите внимание, что данное решение извлекает именно числа, а не цифры. Иначе мы бы не получили число 78, а получили отдельно цифру 7 и цифру 8. Задача на извлечение цифр существенно проще.
Решение через цикл for:
a = input() num_list = [] num = '' for char in a: if char.isdigit(): num = num + char else: if num != '': num_list.append(int(num)) num = '' if num != '': num_list.append(int(num)) print(num_list)
Если в строке числа всегда отделены от слов пробелами, задача решается проще:
s = input() word_list = s.split() num_list = [] for word in word_list: if word. isnumeric(): num_list.append(int(word)) print(num_list)
Здесь происходит разделение строки на слова по пробелам. В цикле с помощью метода isnumeric() каждое слово проверяется, является ли оно числом. Подобную задачу можно решить в одну строку, если использовать функцию filter().
s = input() word_list = s.split() num_list = [int(num) for num in filter( lambda num: num.isnumeric(), word_list)] print(num_list)
В функцию filter() передается лямбда-выражение, проверяющее слова, и список слов. Функция возвращает список строк-чисел. Далее с помощью генератора списка строки преобразовываются в целочисленный тип.
На практике при решении подобных задач, когда надо найти и извлечь из строки что-либо, обычно пользуются регулярными выражениями. В примере ниже не обязательно, чтобы число было отделено пробелами.
import re s = input() nums = re.findall(r'\d+', s) nums = [int(i) for i in nums] print(nums)
Для поиска вещественных чисел:
import re s = input() nums = re. findall(r'\d*\.\d+|\d+', s) nums = [float(i) for i in nums] print(nums)
Символика чисел в древних культурах и литературе
Символика чисел – интереснейшая тема. Цифры окружают нас повсюду, и нумерологи уже давно занимаются их расшифровкой и объяснением того, что они могут означать. Регулярно они выясняют какие-то интересные факты и занимательные сведения. Впрочем, обо всём этом можно рассказать по порядку.
Ноль и единица
Соблюдая традиционный порядок, стоит начать именно с этих цифр. Ноль – это отсутствие чего-либо, пустота, ничто. Но только не в иудейской каббале (эзотерическое и религиозно-мистическое течение XII века). Если верить ему, то ноль является олицетворением всего, что не имеет границ и не является подвластным контролю. Стоит присмотреться к фигуре цифры: она не имеет ни начала, ни конца. А её эллиптическая вытянутость может символизировать падение и подъём.
А вот в египетской культуре символ ноля олицетворял вездесущее божество. Инки же считали его тем, что символизировало земных правителей и богов. Для Пифагора, являвшегося не только математиком, но ещё мистиком и создателем религиозно-философской школы, ноль являлся совершенной формой. В буддизме принято считать эту цифру отражением пустоты и безвещественности. В исламе ноль символизирует Сущность Божества, а в даосизме – небытие и пустоту.
Символика числа 1 представляет особый интерес. Практически во всех культурах она символизирует начало, первичное единство, нечто центральное и неразделимое. Пифагорейцы считали, что единица – это первичный пункт каждого вычисления. Приверженцы конфуцианства считают цифру 1 мистическим центром, из которого и произошёл наш мир. Также принято считать, что эта цифра имеет отношение ко всем людям, появившимся на свет 30, 27, 24, 21, 18, 15, 12, 9, 6, 3, и 1 числа. Те, дата рождения которых в сумме образует единицу, характеризуются нумерологами как лидеры по своей натуре. Например, 03.10.1995: 0 + 3 + 1 + 0 + 1 + 9 + 9 + 5 = 28 = 2 + 8 = 10 = 1+ 0 = 1. А если обратить своё внимание на то, как объясняется символика чисел в Святоотеческой экзегезе, то можно обнаружить, что даже там 1 символизирует Создателя и начало всего, что только есть на Земле.
Два
В общем понимании данное число символизирует двойственность. Как и в буддизме, кстати. Но есть и другие варианты. Китайская философия гласит, что 2 — это инь, женское начало. А вот символика чисел в Святоотеческой экзегезе трактует данную цифру иначе – как двойную природу Иисуса, который был не только Богом, но и Человеком с большой буквы.
Еврейская философия гласит, что двойка олицетворяет жизненную силу. В пресловутой каббале цифра 2 обозначается, как олицетворение самосознания и мудрости.
Очень интересно отображается символика числа 2 в литературе, если быть точнее, в творчестве Фёдора Михайловича Достоевского. И каждый человек, читавший его произведения, поймёт, о чём идёт речь. В основы многих его работа легла идея двойственности. Взять, к примеру, повесть «Двойник». Тема уже заложена в самом названии. Хотя отсылки к феномену двойственности прослеживаются ещё в «Бедных людях». Однако там он отображён в образе одного персонажа (Макара Девушкина), в его внешнем и духовном состоянии. А в повести 1846 года данный феномен показан физически. Там появляется реальный двойник главного героя. Впрочем, данная тема отражается в «Записках из подполья», «Идиоте», «Братьях Карамазовых», в социально-психологическом романе «Преступление и наказание». Символика чисел прослеживается и во многих других повестях. Например, в «Герое нашего времени» М. Ю. Лермонтова, в «Алисе в Зазеркалье» Льюиса Кэролла и в прочих литературных произведениях различных эпох.
Три
Символика числа 3 также заслуживает отдельного внимания. Потому что данная цифра олицетворяет идею триединства, которая является основой многих религиозных и философских учений. С цифрой 3 связывают даже трёхмерность нашего пространства, то есть высоту, длину и ширину. И трёхфазность состояния вещества – твёрдость, жидкость, пар. Сюда же относят рождение, жизнь и смерть; начало, середину и конец; а ещё прошлое, настоящее и будущее. Также считается, что 3 — это олицетворение удачи.
И опять стоит обратиться к такой интересной теме, как символика чисел в литературе. Потому что и тройка занимает в ней определённое место. В «Сказке о рыбаке и рыбке» старику было предложено именно 3 желания. В «Коньке-Горбунке» у крестьянина было 3 сына. А «Сказка о царе Салтане»? Ведь именно в ней три девицы под окном пряли поздно вечерком.
А крылатые выражения? «Наврать с три короба», «плакать в 3 ручья», «согнуться в 3 погибели»… Каждому ведь знакомы эти фразы. Да и Бог, как говорится, троицу любит. Почему такое внимание уделялось этой цифре? Она считалась магической. А потому, что складывалась из суммы двух предыдущих чисел — единицы и двойки. И в магических обрядах тройка играла свою роль. Даже сейчас многие люди по привычке 3 раза «фукают» через левое плечо, после чего делают столько же стуков по деревянной поверхности, если они не хотят, чтобы случилось несчастье.
А вообще, общепринятая символика чисел гласит: тройка является первым совершенным сильным числом, так как при его разделении сохраняется центральная точка равновесия. Потому его принято считать благоприятным, полным, законченным и гармоничным. К такому выводу приходили представители практически всех культур и верований.
Четыре
Полнота, целость, совокупность – вот синонимом чего является это число. И так считается неспроста, как и во всех других случаях. У квадрата, самой правильной фигуры, четыре стороны. И все – равны. Сторон света тоже четыре. Как и времён года. В традициях всех посвящений и религий имеет место 4-кратное деление мира. В Египте считалось, что небесный свод покоится на столбах, которых всего четыре. А в пифагорействе принято считать данную цифру олицетворением совершенства и гармоничных пропорций. И это прослеживается даже в хаосе. Имеются в виде «четыре всадника Апокалипсиса» — термин, который описывает персонажей (понятное дело, в каком количестве) из 6-й главы Откровения Иоанна Богослова.
В искусстве и литературе символика числа 4 тоже встречается нередко. Величайший итальянский архитектор Андреа Палладио написал труд под названием «Четыре книги об архитектуре». Это серьёзный свод знаний и правил по классической архитектуре, включающий в себя 4 книги. В Китае существует литературная традиция – называть 4 самых известных произведения различных эпох «четырьмя классическими романами». Есть ещё масса иных примеров, но хотелось бы обратиться к живописи. Немецкий график и художник XV века, Альбрехт Дюрер, написал картину «Четыре апостола». А Иерониму Босху, нидерландскому живописцу того же времени, принадлежит творение «7 смертных грехов и 4 последние вещи».
А что касательно людей, цифрой-покровителем которых является четвёрка? Они отличаются крайне своеобразным характером. В спорах они чаще всего принимают сторону оппозиции. Эти люди – настоящие бунтари, способные восстать против системы. У них не ограниченный рамками ум и мировоззрение, благодаря чему они способны добиться невиданных высот. Их можно описать как практичных, сосредоточенных и решительных личностей. Правда, также они являются упрямыми, из-за чего порой кажутся невыносимыми.
Пять
Это число считается важнейшим порядковым началом. Особенно это подчёркивается в символике пентаграммы. Вообще, 5 — это нечто человеческое. Так считают во многих культурах, связывая цифру с рукой, пятью пальцами. Ещё это – важный символ мироздания в кельтской, японкой, китайской и иных традициях. Любовь, чувственность, здоровье, медитация, сила – всё перечисленное принято олицетворять с пятёркой. Об этом гласит и традиционная символика чисел.
Пифагорейцы считали, что 5 — священное число, так как в нём соединена тройка, олицетворяющая небо, и двойка, означающая землю.
К слову, пятиконечная звезда с давних времён по наши дни является военным знаком различия. Это неспроста. Ведь в аккадской мифологии была богиня войны, распри, плотской любви и плодородия, известная как Иштар. Именно её символом была 5-конечная звезда.
А вот в христианстве данная цифра олицетворяет человека после грехопадения. Вспоминается Пятикнижие Моисея, 5 чувств, 5 точек образования креста, 5 ран Иисуса Христа, а также 5 рыб, которые насытили 5 000 человек.
Особое значение придают данному числу китайцы. В их культуре всё поистине важное и основное существует в этом количестве: элементы, атмосферные субстанции, состояния, планеты, священные горы, цветы, зёрна, вкусы, яды, амулеты, главные добродетели, посвящения, вечные идеалы.
Интересно, что в наше время существует так называемая пятая власть. Этим названием обозначена влиятельная политическая сила в обществе, которая уступает по своей значимости исполнительной, законодательной, судебной, и даже прессе.
А ещё рассматривая такую тему, как символика чисел, нельзя не отметить вниманием то, что 5 – это зеркальный омоглиф «двойки». В этом тоже есть своя магия.
Шесть и семь
Совершенную цифру 6 в большинстве культур считают олицетворением гармонии и равновесия. В нумерологии это число называется гексадой, тем, что символизирует симметрию и создание чего-то нового. «Шестёрка» является союзом противоположностей, который образует единую целостность. С ней не связано ничего плохого. Хотя многие сразу же вспоминают дьявольские «три шестёрки», иначе известные как «число зверя». Есть мнение, что на самом деле это 616, а не 666, – якобы при переписывании Откровения Святого Иоанна была допущена описка. Так что многими «три шестёрки» считаются суеверием. Хотя даже в данном случае эта цифра проявила свою «идеальность». Ведь 666, если верить суевериям, – это совершенная безбожность.
А какова символика числа 7? Эта цифра считается божественной, магической, счастливой. И самым распространённым общим символом для всех религий. Также именно это число чаще всего используется в качестве основы классификации. Многое в этом мире группируется по 7. Именно столько в неделе дней, а в радуге – оттенков. Принято выделять 7 космических эр, такое же количество небес и кругов в аду. Чудес света тоже 7, как и возрастов человека. И во всех культурах «семёрка» означает что-то хорошее. В исламе 7 символизирует высшее блаженство. В индуизме – счастье. В буддизме – нечто высшее, священное. А пифагорейцы считали, что 7 является космическим числом, которое в себя включает четвёрку Мира и тройку Небес.
Да и в культуре оно не является редким. Взять, к примеру, пословицы и поговорки. «7 раз отмерь – 1 раз отрежь», «семеро одного не ждут», «для любимого дружка 7 вёрст не околица», «лучше 7 раз гореть, чем 1 овдоветь» — это лишь некоторые из них. И в литературе, кстати, нередко данная цифра встречается. Вот, например, Тургенев говорил, что «нас хоть в семи водах мой, нашей русской сути из нас не вывести». А в произведении «Звёзды чужой стороны», написанном Львом Квином, говорилось: «За 7 океанами, где стоят 7 печей, 7 старух выпекают 77 пирогов».
Восемь
Отдельного внимания заслуживает и символика числа 8. Принято считать, что оно символизирует восстановление, возобновление, счастье и обретённый рай. В христианстве именно восьмой день порождает нового человека – очистившегося во время недельного поста. А ещё после Всемирного потопа спаслось только 8 людей.
Пифагорейцы воспринимали данное число как символ стабильности и трехмерности. Буддисты считают, что 8 является олицетворением всех возможностей, полноты и доброго предзнаменования. Того же мнения придерживаются и в китайской культуре. Существует даже такое понятие, как «восемь радостей человеческого существования».
Естественно, это число, как и многие другие, также «задействовано» в культуре. Есть немало поговорок, в которых оно упоминается. «Семь лет молчал, на восьмой вскричал» — опять-таки, прослеживается отсылка к истинному значению данного числа. «Весна да осень — на дню погод восемь», «семь, восемь — лень отбросим», «на будущую осень, годов через восемь» — наверняка эти крылатые выражения известны многим.
Также стоит отметить, что нередко это число рассматривается как образ «двойной» четвёрки. Ещё «восьмёрка» является первым кубом. Именно по этой причине Плутарх был уверен, что данное число – символ незыблемости и надёжности. В Египте данное число олицетворяло космический порядок, как и на Востоке.
Девять
У этой цифры тоже весьма интересная символика. Значение чисел, если обращаться к нумерологии, гласит: девятка очень многогранна и противоречива. Если бы цифре можно было приписывать характер, она была бы харизматичной и импульсивной.
9 олицетворяет цикличность и постоянство. В даосской, моистской, буддийской, ацтекской культуре данное число всегда связывалось с представлением о небесах. А в культуре Древней Греции, как может быть многим известно, существовало 9 муз.
Но многие приписывают этому числу негативное значение. Кто-то обосновывает это тем, что девятка является перевёрнутой шестёркой (опять отсылка к теме с «числом зверя»). Другие вспоминают 9 кругов ада из «Божественной комедии» Данте. А ещё существует «Проклятие 9-й симфонии». Оно гласит: каждый композитор после создания 9-й симфонии обязательно умирает. Впрочем, это относят к суевериям.
Интересно, что даже с математической точки зрения данная цифра является уникальной. Если умножить её на какое-либо другое число, в итоге всё равно получится девятка. Вот наглядный пример: 9 х 5 = 45 = 4 + 5 = 9. И вот ещё с 2-значным числом: 9 х 13 = 117 = 1 + 1 +7 = 9.
Ещё во всех культурах данное число является квадратом священной тройки, об удивительных значениях которой говорилось выше. Бахаисты считают девятку олицетворением человеческой уникальности и величия. В мифологии Древнего Египта насчитывалось именно 9 творцов мира. В китайской философии девятка олицетворяет дракона, а, как известно, в этой культуре он является одним из величайших символов. Дракон – это доброе начало. В честь него даже устраивается ежегодный праздник.
Десять
Это – число космоса, в котором содержатся все вышеперечисленные цифры, а значит, и все возможности, значения и ценности, ранее упомянутые. Так считалось во многих древних культурах, и это мнение существует по сию пору. Десятка олицетворяет нечто всеобъемлющее. Это – власть, порядок, закон.
Пифагорейцы считают, что 10 олицетворяет возобновление. В Древнем Риме данное число воспринимали, как символ совершенства. Эта цифра обозначалась иксом. А «Х» — фигура, олицетворяющая собой полноту. У китайцев, к слову, данное число обозначается так же — иксом. Только центр образуется иероглифом «чи». Так в их культуре символизируется «Я».
Есть ещё и масса других утверждений, которые доказывают, что 10 — символ единого целого. Так, например, у человека на руке 10 пальцев. Людьми используется десятичная система счисления. И налоги, кстати, практически всегда равнялись десятине.
В культуре Древней Греции «десятку» считали числом, символизирующим возвращение, завершение, окончание чего-либо. Так, например, Одиссей находился в странствовании 9 лет. И вернулся он на 10-й год. Впрочем, есть и другой пример. Трою держали в осаде 9 лет, на 10-й год она пала.
Другие числа
Что ж, выше было немало интересного рассказано про «основы основ» нумерологии. Но есть ещё немало другой занимательной информации о других числах. Однако о каждом рассказать невозможно. Как минимум потому, что их количество бесконечно. Потому стоит «досчитать» до чёртовой дюжины – до 13-ти.
Итак, чем интересна символика числа 11? Ему приписывают не самое лучшее значение. «Десятка» — это совершенство, закон. А 11 — нечто, означающее выход за пределы как одного, так и второго. Данную цифру во многих культурах связывают с именем Сатаны. В ней прослеживается двойственность – может, именно поэтому она стала священной у тех, кто поклоняется демонам? Кстати, люди, которых интересовала символика числа 11, выяснили один очень интересный момент. Если умножить 111 111 111 на такое же значение, получится 12345678987654321. Стоит присмотреться к результату. Ведь это все однозначные цифры, перечисленные сначала по возрастающей, а потом — по нисходящей.
А что интересного может рассказать символика числа 12? Вопреки предшествующему числу 11, это – символ, олицетворяющий космический порядок. И каждый может понять, почему. Ведь в зодиакальной системе выделяют 12 знаков. Как и в восточном гороскопе. И месяцев в году тоже 12. В христианстве также выделяется 12 плодов духа, столько же апостолов, дней, в которые празднуется Рождество. А вот в египетской культуре принято считать, что существует 12 врат ада. Там Бог Ра проводит ночные часы. И, наконец, стоит отметить вниманием то, как расшифровывается символика числа 12 в еврейской культуре. Принято считать, что существует 12 врат Небесного Града, столько же плодов Древа Жизни и сыновей Иакова.
А напоследок – пару слов о цифре, которая всем известна как чёртова дюжина. Символика числа 13 необыкновенна. К этой цифре всегда было особенное отношение. Одни её считают счастливой, другие – приносящей беды. В каббале данное число является олицетворением Сатаны. В священной книге есть даже упоминание о 13-ти злых духах. А у ацтеков, например, данное число ассоциируется со временем. Именно значением 13 завершался временной цикл. А ещё в данной культуре принято считать, что в шевелюре главного божества насчитывается именно 13 локонов, как и прядок в бороде.
Что ж, как можно видеть, каждое число несёт в себе что-то таинственное и магическое. С этим сложно не согласиться. И данная тема особенно интересна, поскольку каждое утверждение имеет под собой фактическую основу. Впрочем, об этом можно говорить долго. Но с информацией о других числах можно ознакомиться в индивидуальном порядке.
ЦИФРЫ и ЧИСЛА | ЗНАКИ и СИМВОЛЫ
Вы уже знаете – что означают цифры в дате вашего рождения? Уже осознали их номерную волю, как программу заложенную в момент вашего проявления? Нумерология цифр – закон аналогий Цифры и буквы – своеобразные кодовые…
29. 11. 2018 29541 0Люди, родившиеся 27 числа прекрасно знают о гармоничной силе своей цифры рождения. И ещё лучше знают, что без активных действий, это лишь потенциал. Рассмотрим откуда эта сила берется, как включается, и как она связана с…
Люди, рожденные 28 числа – какими бы активными они ни были, но их внимание все равно больше направлено внутрь. Лунное влияние Цифра 28 связана с лунным циклом, что дает рожденным в эту дату большую степень изменчивости…
19. 09. 2018 12790 4Люди, родившиеся 30 числа знают, что их цифра – номерная форма с богатым и разнообразным содержанием. Символ душевной зрелости Тридцатка завершает 3-й десяток дат, и иногда является последним числом месяца. Люди, кому…
Те, кто рожден 29 числа – люди, чья задача постоянно находиться в информационном потоке. Уровни информации Но уровень информации (от обычного бла-бла до научной и ченнелинговой) зависит от дополнительных факторов, а…
14. 09. 2018 6200 0Люди, родившиеся 31 числа лучше других понимают особенность своей даты. 31 – самая редкая дата месяца В первую очередь это всегда последний день месяца. А во-вторых, совсем не в каждом месяце присутствует это…
Основное, в чем совершенствуются люди, кто родился 26 числа – это партнерские и семейные отношения. Второе – выстраивание собственных жизненных ценностей, когда ты не просто живешь, а понимаешь и можешь объяснить…
10. 09. 2018 6678 0У людей, родившихся 24 числа своя особенная программа жизни. Это число выбрано теми Душами, кто приходит сюда на Землю для размеренного проживания жизни, поступательного развития. Они сами запланировали себе глубокое…
Родившиеся 25 числа – люди заметные и часто популярные в своей среде и компании. У них дружелюбный характер и целый набор талантов, которые способны украсить жизнь и им, и окружающим. Они не то чтобы лидеры, а просто не…
05. 09. 2018 6705 0Люди, родившиеся 22 числа – наиболее привлекательны для других людей. Это человек – для человеков, обладающий талантами общения, большим объемом энергии, принесенной для того чтобы напитать и наполнить тех, кого…
Те кто родился 21 числа, ведь для вас не секрет, что дата 21 считается счастливой. Что понятно – это же аж 3 Семерки! Счастливчики Конечно же, на цифру 21 ассоциативно вспоминается известная игра “Очко”, целью которой…
29. 08. 2018 7108 0У рожденных 23 числа программа вполне простая и понятная – их задача жить долго и счастливо:) 23 – является простым числом, которое делится только на себя – поэтому характер таких людей как бы закрыт, они имеют…
29. 08. 2018 7083 0Люди, рожденные 20 числа или очень любимы другими или наоборот, вызывают неприятие. Давайте разберем – почему так? 2 и 10 или 2 х 10 Число 20 воспринимается практически без разночтений, как целое и единое число, по-своему…
28. 08. 2018 6431 0Какие же они – люди, рожденные 19 числа? В чем магия цифры 19? Давайте рассмотрим как складывается программа Девятнадцати, анализируя разные варианты его прочтения. 1 и 9 19 – простое число, которое не делится ни на что…
28. 08. 2018 7436 0Люди, рожденные 18 числа родились для поисков и приключений. Но приключения эти непростые. Проясняем для себя программу цифры 18 – анализируем, суммируя и раскладывая цифры: 1 и 8 Когда эти две цифры рядом нельзя быть…
27. 08. 2018 6674 1Люди, рожденные 17 числа имеют преинтересную номерную программу цифры своего рождения. Задача и сложности Их задача работать с высшими энергиями, которых пока нет в этом мире. Именно люди, пришедшие на землю в 17 день…
25. 08. 2018 7695 0Люди рожденные 16 числа начинают вторую половину стандартного месяца. Можно представить, что они стоят на вершине перед спуском. Или стоят на верху башни и смотрят вниз. Цифру рождения 16 можно раскладывать или собирать…
24. 08. 2018 6948 0Родившиеся 15 числа романтичны и любвеобильны, и умеют делать все на состоянии радости. Радость – это их особенный индикатор, показатель того, что они правильно движутся по жизни. Им свойственная некая харизма. На…
21. 08. 2018 12118 0Родившиеся 14 числа, в отличии от людей “чертовой дюжины” уже более стабильны, они не мечутся, никуда не рвутся, они развиваются по своей собственной особенной программе. 14 число на цифровом уровне можно…
20. 08. 2018 7240 0Давайте разберемся – в чем магия рожденных 13 числа? Чертова Дюжина и её тайны Цифра 13 – так называемая “чертова дюжина”. Число, которое считается якобы несчастливым (по традициям нашей страны), связанным с…
17. 08. 2018 19784 0 Страница 1 из 212»Набор на клавиатуре alt кодов. Таблица альт кодов и символов альт.
Здравствуйте уважаемые читатели. Сегодня мы с вами рассмотрим как быстренько набирать в тексте разного типа символы. Это так называемый alt код.
Почему его называют альт код, как им пользоваться вы узнаете из данной статьи. Бонусом будет таблица символов и alt кодов.Alt код
Что такое альт код? Alt-код — это символы, которые выводятся при нажатии комбинации клавиш на клавиатуре Alt + X, где X это набор цифр (определенного числа) на NumPad’е. NumPAd это блок цифр на клавиатуре как правило расположенных справа. Символы альт на ПК с операционными системами семейства Windows не доступны при использовании обычной клавиатуры. Их можно вызывать только при помощи дополнительных команд. Зажимаем кнопку ALT и набираем число в десятичной системе счисления. Надеюсь здесь все понятно. Таблица поможет вам сориентироваться.
Таблица символов альт и alt-кодов к ним
Alt-код | Символ | Alt-код | Символ | Alt-код | Символ | Alt-код | Символ | Alt-код | Символ | Alt-код | Символ | Alt-код | Символ |
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
1 | ☺ | 21 | § | 41 | ) | 61 | = | 81 | Q | 101 | e | 121 | y |
2 | ☻ | 22 | ▬ | 42 | * | 62 | > | 82 | R | 102 | f | 122 | z |
3 | ♥ | 23 | ↨ | 43 | + | 63 | ? | 83 | S | 103 | g | 123 | { |
4 | ♦ | 24 | ↑ | 44 | , | 64 | @ | 84 | T | 104 | h | 124 | | |
5 | ♣ | 25 | ↓ | 45 | — | 65 | A | 85 | U | 105 | i | 125 | } |
6 | ♠ | 26 | → | 46 | . | 66 | B | 86 | V | 106 | j | 126 | ~ |
7 | • | 27 | ← | 47 | / | 67 | C | 87 | W | 107 | k | 127 | ⌂ |
8 | ◘ | 28 | ∟ | 48 | 0 | 68 | D | 88 | X | 108 | l | 128 | А |
9 | ○ | 29 | ↔ | 49 | 1 | 69 | E | 89 | Y | 109 | m | 129 | Б |
10 | ◙ | 30 | ▲ | 50 | 2 | 70 | F | 90 | Z | 110 | n | 130 | В |
11 | ♂ | 31 | ▼ | 51 | 3 | 71 | G | 91 | [ | 111 | o | 131 | Г |
12 | ♀ | 32 | <пробел> | 52 | 4 | 72 | H | 92 | \ | 112 | p | 132 | Д |
13 | ♪ | 33 | ! | 53 | 5 | 73 | I | 93 | ] | 113 | q | 133 | Е |
14 | ♫ | 34 | « | 54 | 6 | 74 | J | 94 | ^ | 114 | r | 134 | Ж |
15 | ☼ | 35 | # | 55 | 7 | 75 | K | 95 | _ | 115 | s | 135 | З |
16 | ► | 36 | $ | 56 | 8 | 76 | L | 96 | ` | 116 | t | 136 | И |
17 | ◄ | 37 | % | 57 | 9 | 77 | M | 97 | a | 117 | u | 137 | Й |
18 | ↕ | 38 | & | 58 | : | 78 | N | 98 | b | 118 | v | 138 | К |
19 | ‼ | 39 | ‘ | 59 | ; | 79 | O | 99 | c | 119 | w | 139 | Л |
20 | ¶ | 40 | ( | 60 | < | 80 | P | 100 | d | 120 | x | 140 | М |
Alt-код | Символ | Alt-код | Символ | Alt-код | Символ | Alt-код | Символ | Alt-код | Символ | Alt-код | Символ |
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
141 | Н | 161 | б | 181 | ╡ | 201 | ╔ | 221 | ▌ | 241 | ё |
142 | О | 162 | в | 182 | ╢ | 202 | ╩ | 222 | ▐ | 242 | Є |
143 | П | 163 | г | 183 | ╖ | 203 | ╦ | 223 | ▀ | 243 | є |
144 | Р | 164 | д | 184 | ╕ | 204 | ╠ | 224 | р | 244 | Ї |
145 | С | 165 | е | 185 | ╣ | 205 | ═ | 225 | с | 245 | ї |
146 | Т | 166 | ж | 186 | ║ | 206 | ╬ | 226 | т | 246 | Ў |
147 | У | 167 | з | 187 | ╗ | 207 | ╧ | 227 | у | 247 | ў |
148 | Ф | 168 | и | 188 | ╝ | 208 | ╨ | 228 | ф | 248 | ° |
149 | Х | 169 | й | 189 | ╜ | 209 | ╤ | 229 | х | 249 | ∙ |
150 | Ц | 170 | к | 190 | ╛ | 210 | ╥ | 230 | ц | 250 | · |
151 | Ч | 171 | л | 191 | ┐ | 211 | ╙ | 231 | ч | 251 | √ |
152 | Ш | 172 | м | 192 | └ | 212 | ╘ | 232 | ш | 252 | № |
153 | Щ | 173 | н | 193 | ┴ | 213 | ╒ | 233 | щ | 253 | ¤ |
154 | Ъ | 174 | о | 194 | ┬ | 214 | ╓ | 234 | ъ | 254 | ■ |
155 | Ы | 175 | п | 195 | ├ | 215 | ╫ | 235 | ы | 255 | <неразрывный пробел> |
156 | Ь | 176 | ░ | 196 | ─ | 216 | ╪ | 236 | ь | 256 | Ā |
157 | Э | 177 | ▒ | 197 | ┼ | 217 | ┘ | 237 | э | 257 | ☺ |
158 | Ю | 178 | ▓ | 198 | ╞ | 218 | ┌ | 238 | ю | 258 | ☻ |
159 | Я | 179 | │ | 199 | ╟ | 219 | █ | 239 | я | 259 | ♥ |
160 | а | 180 | ┤ | 200 | ╚ | 220 | ▄ | 240 | Ё | 260 | ♦ |
Alt-код | Символ | Alt-код | Символ | Alt-код | Символ | Alt-код | Символ | Alt-код | Символ | Alt-код | Символ | Alt-код | Символ | Alt-код | Символ |
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
0127 | «?» (пустой символ) | 0144 | ђ | 0160 | <неразрывный пробел> | 0176 | ° | 0192 | À | 0208 | Ð | 0224 | à | 0240 | ð |
0128 | Ђ | 0145 | ‘ | 0161 | ¡ | 0177 | ± | 0193 | Á | 0209 | Ñ | 0225 | á | 0241 | ñ |
0129 | Ѓ | 0146 | ’ | 0162 | ¢ | 0178 | ² | 0194 | Â | 0210 | Ò | 0226 | â | 0242 | ò |
0130 | ‚ | 0147 | ” | 0163 | £ | 0179 | ³ | 0195 | Ã | 0211 | Ó | 0227 | ã | 0243 | ó |
0131 | ƒ | 0148 | ” | 0164 | ¤ | 0180 | ´ | 0196 | Ä | 0212 | Ô | 0228 | ä | 0244 | ô |
0132 | „ | 0149 | • | 0165 | ¥ | 0181 | µ | 0197 | Å | 0213 | Õ | 0229 | å | 0245 | õ |
0133 | … | 0150 | – | 0166 | ¦ | 0182 | ¶ | 0198 | Æ | 0214 | Ö | 0230 | æ | 0246 | ö |
0134 | † | 0151 | — | 0167 | § | 0183 | · | 0199 | Ç | 0215 | × | 0231 | ç | 0247 | ÷ |
0135 | ‡ | 0152 | ˜ | 0168 | ¨ | 0184 | ¸ | 0200 | È | 0216 | Ø | 0232 | è | 0248 | ø |
0136 | ˆ | 0153 | ™ | 0169 | © | 0185 | ¹ | 0201 | É | 0217 | Ù | 0233 | é | 0249 | ù |
0137 | ‰ | 0154 | š | 0170 | ª | 0186 | º | 0202 | Ê | 0218 | Ú | 0234 | ê | 0250 | ú |
0138 | Š | 0155 | › | 0171 | « | 0187 | » | 0203 | Ë | 0219 | Û | 0235 | ë | 0251 | û |
0139 | ‹ | 0156 | œ | 0172 | ¬ | 0188 | ¼ | 0204 | Ì | 0220 | Ü | 0236 | ì | 0252 | ü |
0140 | Œ | 0157 | ќ | 0173 | н | 0189 | ½ | 0205 | Í | 0221 | Ý | 0237 | í | 0253 | ý |
0142 | Ž | 0158 | ž | 0174 | ® | 0190 | ¾ | 0206 | Î | 0222 | Þ | 0238 | î | 0254 | þ |
0143 | Џ | 0159 | Ÿ | 0175 | ¯ | 0191 | ¿ | 0207 | Ï | 0223 | ß | 0239 | ï | 0255 | ÿ |
Alt-код | Символ | Alt-код | Символ | Alt-код | Символ | Alt-код | Символ | Alt-код | Символ | Alt-код | Символ | Alt-код | Символ | Alt-код | Символ |
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
0127 | ? | 0144 | ђ | 0161 | Ў | 0178 | І | 0195 | Г | 0212 | Ф | 0229 | е | 0246 | ц |
0128 | Ђ | 0145 | ‘ | 0162 | ў | 0179 | і | 0196 | Д | 0213 | Х | 0230 | ж | 0247 | ч |
0129 | Ѓ | 0146 | ’ | 0163 | Ј | 0180 | ґ | 0197 | Е | 0214 | Ц | 0231 | з | 0248 | ш |
0130 | ‚ | 0147 | “ | 0164 | ¤ | 0181 | µ | 0198 | Ж | 0215 | Ч | 0232 | и | 0249 | щ |
0131 | ѓ | 0148 | ” | 0165 | Ґ | 0182 | ¶ | 0199 | З | 0216 | Ш | 0233 | й | 0250 | ъ |
0132 | „ | 0149 | • | 0166 | ¦ | 0183 | · | 0200 | И | 0217 | Щ | 0234 | к | 0251 | ы |
0133 | … | 0150 | – | 0167 | § | 0184 | ё | 0201 | Й | 0218 | Ъ | 0235 | л | 0252 | ь |
0134 | † | 0151 | — | 0168 | Ё | 0185 | № | 0202 | К | 0219 | Ы | 0236 | м | 0253 | э |
0135 | ‡ | 0152 | | 0169 | © | 0186 | є | 0203 | Л | 0220 | Ь | 0237 | н | 0254 | ю |
0136 | € | 0153 | ™ | 0170 | Є | 0187 | » | 0204 | М | 0221 | Э | 0238 | о | 0255 | я |
0137 | ‰ | 0154 | љ | 0171 | « | 0188 | ј | 0205 | Н | 0222 | Ю | 0239 | п | ||
0138 | Љ | 0155 | › | 0172 | ¬ | 0189 | Ѕ | 0206 | О | 0223 | Я | 0240 | р | ||
0139 | ‹ | 0156 | њ | 0173 | - | 0190 | ѕ | 0207 | П | 0224 | а | 0241 | с | ||
0140 | Њ | 0157 | ќ | 0174 | ® | 0191 | ї | 0208 | Р | 0225 | б | 0242 | т | ||
0141 | Ќ | 0158 | ћ | 0175 | Ї | 0192 | А | 0209 | С | 0226 | в | 0243 | у | ||
0142 | Ћ | 0159 | џ | 0176 | ° | 0193 | Б | 0210 | Т | 0227 | г | 0244 | ф | ||
0143 | Џ | 0160 | <неразрывный пробел> | 0177 | ± | 0194 | В | 0211 | У | 0228 | д | 0245 | х |
Alt+0769 — поможет вам поставить знак ударения над предыдущей буквой.
Вот пожалуй и все на этом.
Тест на замену цифрового символа
Аннотация
Цель / Предпосылки
Разработка теста на замену цифрового символа (DSST) была начата более века назад как экспериментальный инструмент для понимания ассоциативного обучения человека. Его клиническая полезность, благодаря краткости и высокой дискриминантной достоверности, была впервые признана в 1940-х годах, и теперь DSST является одним из наиболее часто используемых тестов в клинической нейропсихологии.
Методы
Были рассмотрены конкретные исследования и статьи, чтобы проиллюстрировать, что измеряет тест, оценить его чувствительность к изменениям и обсудить его использование в клинической практике.
Результаты
DSST — достоверный и чувствительный показатель когнитивной дисфункции, на которую влияют многие области. Успеваемость по DSST коррелирует с реальными функциональными результатами (например, способностью выполнять повседневные задачи) и выздоровлением от функциональной инвалидности при ряде психических состояний, включая шизофрению и большое депрессивное расстройство. Важно отметить, что было продемонстрировано, что DSST чувствителен к изменениям когнитивного функционирования у пациентов с большим депрессивным расстройством и предлагает многообещающий инструмент для принятия клинических решений для мониторинга эффектов лечения этого и других расстройств, влияющих на когнитивные функции.
Выводы / выводы
DSST чувствителен к наличию когнитивной дисфункции, а также к изменениям когнитивной функции в широком диапазоне клинических групп, но имеет низкую специфичность, чтобы точно определить, какой когнитивный домен был затронут. Однако DSST предлагает практичный и эффективный метод мониторинга когнитивных функций с течением времени в клинической практике.
Ключевые слова: когнитивное функционирование, тест на замену цифровых символов (DSST), большое депрессивное расстройство (MDD), нейропсихологическое тестирование
ОПИСАНИЕ И ИСТОРИЯ
Тест на замену цифровых символов (DSST) изначально был разработан как экспериментальный инструмент для столетие назад исследователями, стремящимися понять ассоциативное обучение человека. 1,2 DSST — это когнитивный тест с использованием бумаги и карандаша, представленный на одном листе бумаги, который требует от испытуемого сопоставить символы с числами в соответствии с клавишей, расположенной в верхней части страницы. Испытуемый копирует символ в места под строкой чисел. Количество правильных символов в течение разрешенного времени, обычно от 90 до 120 секунд, составляет оценку ( рис.). 3 DSST, возможно, является наиболее часто используемым тестом во всей нейропсихологии благодаря нескольким неотъемлемым свойствам: краткости, надежности и минимальному влиянию языка, культуры и образования на результативность теста.Тем не менее, вопрос «что он измеряет» до сих пор не имеет окончательного ответа, что является следствием исторического контекста, из которого он возник.
Лист кодирования символов DSST. Рисунок перепечатан с Пателя и Курди. 3
Целью данной статьи является предоставление обзора DSST с указанием того, какие когнитивные операции требуются для его выполнения и на что может указывать снижение производительности DSST. Цель состоит в том, чтобы рассмотреть его полезность для мониторинга когнитивных функций с течением времени в клинической практике.Имея это в виду, отдельные исследования были выделены, чтобы помочь проиллюстрировать чувствительность теста к изменениям, а также то, как производительность DSST коррелирует с реальным функционированием, чтобы дать практикам понимание его использования для мониторинга эффектов лечения у пациентов. наличие ряда расстройств, с особым вниманием к его полезности для лечения большого депрессивного расстройства (БДР).
Полезность DSST в качестве клинического инструмента в нейропсихологии впервые стала очевидной, когда во время обследования солдат во время Второй мировой войны было показано, что он надежно отличает пациентов с повреждениями мозга от здоровых пациентов.Использование DSST расширилось после включения в шкалу разведки Векслера-Бельвью (WBIS), разработанную в 1939 г. 2 ; WBIS в значительной степени опирался на ранние версии DSST, датируемые по крайней мере 1900 годом. 1 Иногда называемая «кодирование» или «кодирование символов», парадигма тестирования сохранилась с небольшими изменениями в самой последней версии, найденной в Шкале интеллекта взрослых Векслера. (WAIS), который в настоящее время находится в четвертой редакции (WAIS IV). 4,5 Как субтест WAIS, DSST прошел многократную и тщательную психометрическую проверку, такую как надежность повторного тестирования и дискриминантная валидность в ряде выборок пациентов; однако между этими версиями существуют небольшие различия.
Исходный WAIS, разработанный в 1955 году, имеет 90 элементов стимула (количество пробелов, в которые копируются символы), все из которых были среди 67 элементов стимула в его предшественнице, WBIS. 2,6 DSST существенно не отличался в последующей версии WAIS, WAIS-Revised. Однако в WAIS-III продолжительность теста была увеличена с 90 до 120 секунд, форма ответа занимала всю страницу, а размер и расстояние между стимулами были увеличены, так что левшам на крючке больше не требовалось двигать руками. чтобы увидеть ключевые элементы.
Парадигмы кодирования символов, сопоставимые с DSST (с разными символами), включены в качестве субтестов в Краткую оценку познания при шизофрении и Повторяемую батарею для оценки нейропсихологического статуса. 7,8 В тесте модальностей символов и цифр используется, по сути, тот же метод, только в обратном порядке; вместо того, чтобы рисовать символы, соответствующие цифрам, испытуемый должен написать соответствующую цифру в поле. 9 Эта версия парадигмы кодирования имеет то преимущество, что ее можно легко изменить, чтобы позволить оральные ответы при нарушениях, которые влияют на двигательное функционирование (например, рассеянный склероз). 10
Компьютеризированные тесты предлагают еще один вариант для мониторинга изменений во времени в клинических условиях. Чтобы быть полезной, мера должна быть проверена на чувствительность к изменениям и надежность в популяции, в которой рассматривается клиническое применение. В этом направлении было предпринято несколько коммерческих попыток. Например, автоматизированная батарея Кембриджских нейропсихологических тестов, разработанная Cambridge Cognition, используется для отслеживания снижения памяти у пожилых людей с целью раннего выявления деменции. 11,12 Точно так же Cognigram, версия Cogstate Brief Battery, отформатированная для использования в клинике, состоит из 10-минутной батареи компьютеризированных задач, требующих внимания, скорости обработки, памяти и исполнительных функций, которые были проверены на чувствительность. для изменения ряда условий, включая MDD. 13–16 Оба этих теста коммерчески доступны и одобрены для клинического использования. THINC-IT — это свободно доступный компьютеризированный тест, который также включает анкету для выявления субъективных когнитивных жалоб; он предназначен для мониторинга изменений в MDD и все чаще используется, хотя еще не получил одобрения регулирующих органов. 17 Преимущество DSST перед компьютеризированными инструментами заключается в его простоте, скорости (2 минуты, в отличие от 10–15 минут для компьютеризированных опций) и легкой доступности. Подписка на компьютер или программное обеспечение не требуется; требуются только тестовая форма, пишущий инструмент и таймер. Как и в случае с компьютеризированной версией, достоверность и надежность бумажного DSST зависит от того, каким образом проводится тест. При оценке DSST учитываются как скорость, так и точность, что позволяет экзаменатору использовать нормы или ссылаться на результаты исследования для сравнения.
Как показано ниже, DSST клинически полезен, поскольку он чувствителен к когнитивному дефициту при широком спектре заболеваний и состояний головного мозга. Однако без дальнейшего тестирования пациента DSST не дает информации о природе дефицита. Широкое клиническое использование DSST позволило получить большие объемы данных, которые помогли пролить свет на то, что измеряет DSST, а также на значимость недостатков и изменений в его работе с течением времени.
Что измеряет DSST?
DSST измеряет ряд когнитивных операций.Для хорошей работы с DSST требуются неизменные скорость моторики, внимание и зрительно-перцепционные функции, включая сканирование и умение писать или рисовать (т. Е. Базовая ловкость рук). На успеваемость также может повлиять ассоциативное обучение. Например, если пары быстро усваиваются после нескольких первых попыток, скорость работы улучшится, потому что испытуемому не нужно будет обращаться к ключу, чтобы проверить точность каждой пары. Решение сознательно использовать эту стратегию обучения для повышения скорости работы требует исполнительных функций планирования и выработки стратегии.Рабочая память, еще одна исполнительная функция, вероятно, потребуется для того, чтобы держать в уме правила задач и для постоянного обновления требуемых пар символ-цифра.
Согласно широко используемому нейропсихологическому учебнику Лезака 18 , DSST является мерой «комплексного внимания», однако автор указывает, что литература по когнитивному старению также указывает на сильное влияние скорости моторики на работоспособность. Например, у пожилых людей одна только скорость копирования объясняет 72% разницы в производительности между молодыми и пожилыми группами. 18 Это открытие подтверждает наблюдение, что DSST является полифакторным тестом и что нарушение в любой из требуемых областей (т. Е. Скорости двигателя, связанной со старением) приводит к снижению производительности. Дарби и Уолш, , 19, подчеркнули, что выполнение DSST является последним общим путем для выражения весьма разнообразных типов нарушений, и описали (цитируя Кинсборна) ответы DSST как «конечный продукт интеграции зрительного восприятия, глазодвигательного аппарата и мелкой ручной моторики. , и психические функции.
Максвелл 20 утверждал, что DSST следует классифицировать как вербальный, а не служебный подтест в свете немного более высокой корреляции с коэффициентом вербального интеллекта, чем коэффициент служебного интеллекта в нормативной выборке Векслера. Laux и Lane 21 рассмотрели корреляцию DSST с другими показателями в литературе, а также предположили, что выполнение DSST связано с вербальными способностями.
Берес и Барон 22 измерили влияние активных тренировок на показатели DSST.Авторы показали, что как пожилые, так и молодые люди улучшаются не только в течение каждого дня, но и между днями. Хотя женщины старшего возраста показали более низкие результаты, чем молодые, на всех этапах тренировки, обе возрастные группы женщин улучшились довольно стабильно по сравнению с 20 введениями, проведенными в один и тот же день (вероятно, потому, что они изучали фактические пары символов). Кроме того, обе группы улучшались день ото дня, хотя каждый день им давали разные формы теста.Это наблюдение предполагает, что улучшение с воздействием происходит частично по причинам, не связанным с ассоциативным обучением пар. Эти результаты показывают, что исполнительная функция выработки стратегии или сознательного приложения усилий для изучения пар входит в число действий, которые влияют на результативность этого теста. Примечательно, что с практикой обе группы улучшились, и разница между группами оставалась довольно постоянной. Хорошо известно, что DSST чувствителен к возрастным изменениям. 23 Результаты Береса и Барона 22 предполагают, что возрастные эффекты связаны с возрастными различиями в скорости движения, а не с высшими когнитивными функциями.DSST оказался полезным инструментом для демонстрации возрастных различий в влиянии лекарств на когнитивные функции, например, из-за снижения клиренса, приводящего к более высоким концентрациям в плазме крови у пожилых людей, чем у более молодых. 24
Наконец, возможность того, что исполнительное функционирование способствует производительности на DSST, подтверждается выводами Торнтона и Кармоди. 25 Авторы использовали тест Symbol Digit для изучения взаимосвязи между переменными количественной электроэнцефалографии (QEEG) и когнитивными функциями. 25 Авторы показали, что производительность теста была связана с показателями QEEG, включая относительную мощность и когерентность в нескольких частотных диапазонах, особенно в лобной области мозга. 25 Эта корреляция конкретных показателей QEEG с активацией в лобных долях поддерживает теорию о том, что исполнительное функционирование играет роль в выполнении DSST.
Чувствительность и чувствительность к изменениям DSST
Дэвид Векслер 2 впервые описал чувствительность DSST к повреждению мозга в 1936 году.С тех пор было обнаружено, что DSST является единственным наиболее чувствительным тестом среди подтестов WAIS для определения наличия повреждения мозга и различения групп пациентов (включая здоровые группы сравнения). 26 Например, Glosser et al. 27 отметили чувствительность DSST у пациентов с корсаковским алкоголизмом, пациентов с повреждением правого полушария и пациентов с хроническим алкоголизмом. В то время как задержка психомоторного развития способствовала снижению работоспособности у этих групп пациентов, исследователи, используя другие когнитивные показатели, определили, что нарушения зрительно-перцептивной обработки также были вовлечены в выполнение DSST.
Чувствительность DSST частично обусловлена тем, что она является полифакториальной мерой. 28 Как упоминалось выше, снижение эффективности полифакторной меры может возникать по разным причинам в группах населения с различными нарушениями. Например, возрастное снижение работоспособности может быть отчасти связано со снижением скорости моторики, часто связанным со старением (как отмечалось ранее в этой статье). У пациентов-алкоголиков Корсакова, пациентов с повреждением правого полушария и пациентов с хроническим алкоголизмом дефицит производительности возникает из-за нарушений зрительно-восприятия. 27 Известно, что скорость обработки информации у больных шизофренией является критически нарушенной когнитивной способностью. Фактически, недостаточная скорость обработки, измеряемая с помощью DSST, может опосредовать широкий спектр других когнитивных нарушений и может дополнительно отражать окончательный общий путь нарушения в ряде простых и сложных когнитивных процессов, которые, вероятно, включают рабочую память и исполнительные функции. . 29
Способность DSST обнаруживать ухудшение скорости обработки данных также была полезна в качестве дополнительной когнитивной оценки при скрининге пациентов с сахарным диабетом 2 типа. 30 Было обнаружено, что у людей среднего и пожилого возраста сахарный диабет 2 типа связан с повышенным риском легких когнитивных нарушений и деменции. 30 Таким образом, краткие когнитивные тесты, такие как DSST, могут оказаться практичным и эффективным методом для использования в клинической практике для обнаружения снижения когнитивной обработки с течением времени. Интересно, что недавно были опубликованы отчеты о прогностическом характере более низких баллов по шкале DSST в отношении развития клинических и субклинических расстройств познания и подвижности. 31 С дополнительными подтверждающими исследованиями авторы постулируют, что более низкая скорость обработки, обнаруженная с помощью DSST, может служить типом биомаркера для расстройств познания, подвижности и, возможно, даже настроения. Использование DSST для изучения патофизиологии психомоторного замедления с возрастом также может дать представление о патологии возрастных заболеваний головного мозга. 31 Очевидно, полезность DSST в оценке и ведении пациентов по различным терапевтическим показаниям очевидна.
Чувствительность DSST к резким и хроническим изменениям — одна из его отличительных черт. По этой причине DSST использовался как стандартный инструмент в клинических фармакологических исследованиях еще с 1970-х годов. Обзор таких исследований может предложить средства для сравнительного анализа величины изменения стандартизованных единиц величины эффекта или в зависимости от корреляции DSST с другими биологическими показателями. Затем с этой точки зрения можно рассмотреть клиническую значимость изменений разной величины.
Roth et al. 32 оценили седативный эффект антигистаминных препаратов на серии тестов, включая DSST. Авторы продемонстрировали, что DSST может статистически значимо отличить когнитивный эффект антагониста h2 дифенгидрамина от плацебо с размером эффекта 0,28 (рассчитано на основе опубликованной статистики).
Thapar et al. 33 сравнили когнитивные и седативные эффекты нескольких анестетиков в дозах, обычно используемых в амбулаторной хирургии.Зависимой переменной была производительность на модифицированном DSST, рассчитанном на 1 минуту. В качестве стандартного контроля испытуемым вводили алкоголь до концентрации алкоголя в крови (BAC) 0,11%, дозы, связанной со значительной интоксикацией. Во время алкогольного опьянения результативность теста на замену цифрового символа была заметно снижена, и его результаты были примерно на 10 баллов ниже, чем у плацебо. Хотя эффекты обучения или практики могут возникать из-за того, что один и тот же тест проводится несколько раз, рандомизированный дизайн исследования преодолевает любые возникающие мешающие факторы.Различные величины когнитивного эффекта, измеренные с помощью DSST, могут использоваться для сравнительных выводов об относительном влиянии различных доз агентов, таких как алкоголь, на когнитивные способности (рис.). 33
Известно, что алкоголь влияет на производительность DSST; это наблюдение можно использовать в качестве ориентира для определения времени восстановления после введения седативных средств. На графике показаны эффекты с течением времени после приема 2 мг / 70 кг мидазолама (квадрат), 70 мг / 70 кг пропофола (кружок) и 50 мкг / 70 кг фентанила (треугольник) на характеристики DSST по сравнению с плацебо (ромб) и по отношению к эффект устойчивых уровней BAC примерно 0.11%. Воздействие алкоголя обозначено серой областью (среднее значение: центральная линия; крайние линии: ± 1 SEM). Закрытые символы представляют собой статистически значимые отличия от плацебо в данный момент времени. Рисунок перепечатан из Thapar et al. 33 Рекламное и коммерческое использование материала в печатном, цифровом или мобильном формате запрещено без разрешения издателя Wolters Kluwer. Пожалуйста, свяжитесь с [email protected] для получения дополнительной информации.
Greenblatt et al. 34 сравнили чувствительность к изменению DSST и электроэнцефалограммы (ЭЭГ) к эффектам однократной дозы 0.375 мг триазолама по сравнению с плацебо. Бензодиазепины (например, триазолам) — это широко назначаемые препараты для лечения тревоги, бессонницы, судорог, алкогольной абстиненции и многих других расстройств. По сравнению с плацебо, триазолам значительно ухудшил показатели DSST ( P <0,001) и увеличил бета-амплитуду на ЭЭГ ( P <0,002). 34 И DSST, и ЭЭГ изменения тщательно отслеживают изменения концентрации триазолама в плазме с течением времени. 34
DSST часто используется в качестве фармакодинамического маркера для оценки фармакокинетико-фармакодинамических взаимосвязей.Например, Greenblatt et al. 35 использовали DSST для оценки влияния возраста и пола на фармакокинетику и фармакодинамику 0,25-мг триазолама у 61 здорового мужчины и женщины в возрасте от 20 до 75 лет. Это двойное слепое перекрестное исследование продемонстрировало статистически значимое влияние возраста на показатели DSST перед введением, при этом более низкие исходные оценки у пожилых субъектов еще больше усиливают влияние возраста на показатели DSST. Процентное снижение показателей DSST с возрастом также было значительно больше у мужчин, чем у женщин.В аналогичном исследовании Greenblatt et al. 36 оценили влияние дозы и пола на фармакокинетику и фармакодинамику седативного золпидема у здоровых добровольцев мужского и женского пола не пожилого возраста и включили DSST в число фармакодинамических показателей. В этом плацебо-контролируемом четырехстороннем перекрестном исследовании оценка площади фармакодинамического эффекта под кривой показала значительное влияние пола, независимо от дозы, на DSST, так что эффекты на женщин были сильнее, чем на мужчин. 36
DSST достаточно чувствителен, чтобы различать изменения во времени между разными группами сна в исследованиях сна. Эксперименты со сном использовали DSST в качестве инструмента для изучения когнитивных эффектов хронического недосыпания. На рисунке показаны средние показатели компьютеризированного DSST (проверяемого каждые 2 часа) в выборке из 35 субъектов, рандомизированных на получение 4, 6 или 8 часов сна каждую ночь в течение 14 дней. 37,38 8-часовая группа показала некоторое улучшение в течение первых нескольких дней (возможно, обучающий эффект), тогда как 4-часовая группа отличалась от 8-часовой группы более чем на 12 баллов к концу первой недели. и продолжал снижаться в течение второй недели.В 6-часовой группе не было изменений по сравнению с исходным уровнем с течением времени. Tucker et al. 39 также измерили влияние лишения сна на показатели DSST и дали аналогичные результаты. Другой пример чувствительности DSST к хроническим изменениям иллюстрируется тестированием на воздержание хронических алкоголиков. Только DSST из набора нейропсихологических тестов смог измерить пользу от длительного воздержания (почти 2 года) по сравнению с кратковременным воздержанием (6 недель) при хроническом алкоголизме, что свидетельствует о его большей чувствительности к изменениям по сравнению с другими показателями. . 28
Эксперимент с хроническим ограничением сна включал рандомизацию в одну из трех доз сна (4-, 6- или 8-часовое время в постели за ночь), которые поддерживались в течение 14 дней подряд. Испытуемые тестировались каждые 2 часа каждый день; точки данных представляют собой среднесуточное значение (7:30 — 23:30), выраженное относительно исходного уровня. Исследование также включало 3 исходных дня (до прививки) и 3 дня восстановления. 37 Рисунок переиздан с разрешения журнала Journal of Sleep Medicine от Banks S, Dinges DF.Поведенческие и физиологические последствия ограничения сна. Дж. Клин Сон Мед . 2007; 3: 519–528; разрешение передано через Copyright Clearance Center, Inc. TIB указывает время нахождения в постели.
Широкое использование DSST во многих приложениях открывает уникальные возможности для сравнения. Например, разумно утверждать, что использование широко известных нарушений, таких как лишение сна, алкоголь или обычные фармакологические средства в качестве критериев, предлагает разумный подход к оценке клинической значимости изменения когнитивных функций на DSST.Недавний интерес к клиническому мониторингу когнитивных изменений у пациентов с БДР и чувствительности DSST к когнитивным изменениям в этой популяции предполагает, что истинная клиническая ценность может быть реализована путем понимания клинической значимости изменений в DSST.
Клиническая значимость у пациентов с БДР
Во многих исследованиях изучались нейропсихологические характеристики с использованием различных нейропсихологических тестов у пациентов с БДР и в целом наблюдались нарушения умеренного размера. 40 Кроме того, эти нарушения, по-видимому, присутствовали с первого депрессивного эпизода. 40 Недавний метаанализ управляющей дисфункции оценил величину нарушения по сравнению с контрольными субъектами с помощью широкого набора нейропсихологических тестов и пришел к выводу, что «БДР надежно ассоциируется с нарушением работы по нейропсихологическим показателям исполнительного функционирования». 41 В этом отчете данные 1904 субъектов, оцененных с помощью DSST в общей сложности 22 исследований, продемонстрировали ухудшение умеренной степени среди пациентов с БДР со средней величиной эффекта (Cohen’s d ) по сравнению с контрольными субъектами, равными 0.55 (доверительный интервал 0,34–0,75; P <0,001). Размер эффекта 0,55 соответствовал величине эффекта других исследованных показателей. У пожилых пациентов с депрессией по сравнению с пожилыми контрольными субъектами Небес и др. 42 сообщили о снижении DSST примерно в два раза выше этого значения и, кроме того, обнаружили, что показатели были хуже у пациентов с поздним по сравнению с ранним началом заболевания ( P <0,04).
Вортиоксетин, антидепрессант, предназначенный для лечения БДР, оценивался в 2 плацебо-контролируемых клинических испытаниях, а DSST использовался для оценки эффективности 10 и 20 мг вортиоксетина для улучшения когнитивной функции у пациентов с БДР. 43,44 В первом исследовании величина эффекта от лечения 10 или 20 мг вортиоксетина по шкале DSST составляла соответственно 0,51 и 0,52. 43 Второе исследование также показало положительный лечебный эффект на DSST, хотя и с меньшей величиной эффекта — 0,254 для 10–20 мг вортиоксетина. 44 Кроме того, метаанализ показал значительные эффекты вортиоксетина по сравнению с плацебо в улучшении когнитивных функций, оцениваемых с помощью DSST, у пациентов с БДР, и что эти улучшения были больше, чем у других антидепрессантов. 45
В более раннем отчете о пациентах с БДР, изученных через 6 месяцев после выписки из больницы по поводу эпизода БДР, DSST был тесно связан с величиной функционального восстановления на работе, в школе и в жилых помещениях, давая отношение шансов почти 20. 46 Следовательно, есть свидетельства того, что ухудшение и изменение, измеренные с помощью DSST, отражают значимые различия, относящиеся к клиническому ведению пациентов с БДР. Кроме того, растет понимание распространенности когнитивных симптомов и их влияния на жизнедеятельность пациентов с БДР, что приводит к более широкому признанию таких симптомов как клинически важных целей для терапевтического улучшения. 47 Хотя важность познания для функционирования и качества жизни может рассматриваться как самоочевидная, значимость данной степени нарушения или изменения в кратком измерении, таком как DSST, часто ставится под сомнение. Более совершенный, основанный на данных метод определения значимости определенного масштаба изменений будет представлять огромный интерес для клиницистов, стремящихся использовать этот тест для принятия клинических решений.
Как обсуждалось ранее, чувствительность DSST к изменениям является одной из его основных сильных сторон.Величину изменения производительности DSST, а также влияние на DSST болезненного состояния по отношению к состоянию здоровья можно представить с помощью стандартной статистики размера эффекта. Стандартный размер эффекта — это показатель, который позволяет сравнивать результаты различных исследований, например, тех, которые изучают предварительное лечение и последующее лечение или лечение (лекарство) по сравнению с плацебо, или те, которые исследуют величину дефицита (относительно нормы) в различных группах пациентов.
Чтобы оценить клиническую значимость статистически значимого когнитивного эффекта нового фармакологического агента, полезно рассмотреть эффекты ряда известных соединений, для которых клиническая значимость эффекта у здоровых добровольцев достаточно хорошо изучена.На рисунке показан один из способов рассмотрения клинической значимости величины эффекта путем прямого сравнения с известными эталонными показателями. 32,39,43,44,48–53 На рисунке показана степень нарушения, наблюдаемая при хорошо изученном воздействии этанола (т. Е. БАХ 0,088%), и сравнивается с таковой от 2 мг лоразепама, седативного средства. для лечения тревожных расстройств или симптомов или 150 мг дифенгидрамина, антигистаминного препарата с седативным действием, у здоровых добровольцев. Дополнительные сравнения включают величину эффекта и направление изменений после приема кофеина, лишения кофеина и лишения сна в течение 1 ночи.Хотя контрольные показатели острых побочных эффектов у здоровых добровольцев клинически не эквивалентны устойчивому 8-недельному положительному эффекту вортиоксетина у пациентов с БДР, эти примеры могут дать некоторый контекст для понимания значимости эффектов. Такой сравнительный анализ предлагает доказательную основу для вывода о том, что наблюдаемые улучшения показателей DSST имеют величину, которая может иметь клиническое значение. В самом деле, можно думать об улучшении этой величины как о сравнимом с устранением кратковременного эффекта аналогичной величины, возникающего в результате применения дозы БАХ и лоразепама, упомянутого выше.
Величина эффекта антидепрессантов на DSST у пациентов с БДР сравнивается с величиной эффекта у здоровых добровольцев для известных соединений, таких как острое потребление кофеина, депривация кофеина и дифенгидрамин (антигистаминный препарат). Сравнительный анализ величины эффекта известных соединений у клинически здоровых добровольцев служит руководством для оценки клинической значимости конкретных величин эффекта в познании. 32,39,43,44,48–53 Величина положительного эффекта указывает на улучшение когнитивного функционирования, а величина отрицательного эффекта указывает на снижение когнитивного функционирования.Верхняя часть графика показывает влияние лечения антидепрессантами на когнитивные функции, а нижняя часть иллюстрирует эффекты других агентов, которые, как известно, влияют на когнитивные функции у здоровых добровольцев. Цветной рисунок можно просмотреть онлайн на сайте www.psychopharmacology.com.
Тест на замену цифрового символа
Аннотация
Цель / Предпосылки
Разработка теста на замену цифрового символа (DSST) была начата более века назад как экспериментальный инструмент для понимания ассоциативного обучения человека.Его клиническая полезность, благодаря краткости и высокой дискриминантной достоверности, была впервые признана в 1940-х годах, и теперь DSST является одним из наиболее часто используемых тестов в клинической нейропсихологии.
Методы
Были рассмотрены конкретные исследования и статьи, чтобы проиллюстрировать, что измеряет тест, оценить его чувствительность к изменениям и обсудить его использование в клинической практике.
Результаты
DSST — достоверный и чувствительный показатель когнитивной дисфункции, на которую влияют многие области.Успеваемость по DSST коррелирует с реальными функциональными результатами (например, способностью выполнять повседневные задачи) и выздоровлением от функциональной инвалидности при ряде психических состояний, включая шизофрению и большое депрессивное расстройство. Важно отметить, что было продемонстрировано, что DSST чувствителен к изменениям когнитивного функционирования у пациентов с большим депрессивным расстройством и предлагает многообещающий инструмент для принятия клинических решений для мониторинга эффектов лечения этого и других расстройств, влияющих на когнитивные функции.
Выводы / выводы
DSST чувствителен к наличию когнитивной дисфункции, а также к изменениям когнитивной функции в широком диапазоне клинических групп, но имеет низкую специфичность, чтобы точно определить, какой когнитивный домен был затронут. Однако DSST предлагает практичный и эффективный метод мониторинга когнитивных функций с течением времени в клинической практике.
Ключевые слова: когнитивное функционирование, тест на замену цифровых символов (DSST), большое депрессивное расстройство (MDD), нейропсихологическое тестирование
ОПИСАНИЕ И ИСТОРИЯ
Тест на замену цифровых символов (DSST) изначально был разработан как экспериментальный инструмент для столетие назад исследователями, стремящимися понять ассоциативное обучение человека. 1,2 DSST — это когнитивный тест с использованием бумаги и карандаша, представленный на одном листе бумаги, который требует от испытуемого сопоставить символы с числами в соответствии с клавишей, расположенной в верхней части страницы. Испытуемый копирует символ в места под строкой чисел. Количество правильных символов в течение разрешенного времени, обычно от 90 до 120 секунд, составляет оценку ( рис.). 3 DSST, возможно, является наиболее часто используемым тестом во всей нейропсихологии благодаря нескольким неотъемлемым свойствам: краткости, надежности и минимальному влиянию языка, культуры и образования на результативность теста.Тем не менее, вопрос «что он измеряет» до сих пор не имеет окончательного ответа, что является следствием исторического контекста, из которого он возник.
Лист кодирования символов DSST. Рисунок перепечатан с Пателя и Курди. 3
Целью данной статьи является предоставление обзора DSST с указанием того, какие когнитивные операции требуются для его выполнения и на что может указывать снижение производительности DSST. Цель состоит в том, чтобы рассмотреть его полезность для мониторинга когнитивных функций с течением времени в клинической практике.Имея это в виду, отдельные исследования были выделены, чтобы помочь проиллюстрировать чувствительность теста к изменениям, а также то, как производительность DSST коррелирует с реальным функционированием, чтобы дать практикам понимание его использования для мониторинга эффектов лечения у пациентов. наличие ряда расстройств, с особым вниманием к его полезности для лечения большого депрессивного расстройства (БДР).
Полезность DSST в качестве клинического инструмента в нейропсихологии впервые стала очевидной, когда во время обследования солдат во время Второй мировой войны было показано, что он надежно отличает пациентов с повреждениями мозга от здоровых пациентов.Использование DSST расширилось после включения в шкалу разведки Векслера-Бельвью (WBIS), разработанную в 1939 г. 2 ; WBIS в значительной степени опирался на ранние версии DSST, датируемые по крайней мере 1900 годом. 1 Иногда называемая «кодирование» или «кодирование символов», парадигма тестирования сохранилась с небольшими изменениями в самой последней версии, найденной в Шкале интеллекта взрослых Векслера. (WAIS), который в настоящее время находится в четвертой редакции (WAIS IV). 4,5 Как субтест WAIS, DSST прошел многократную и тщательную психометрическую проверку, такую как надежность повторного тестирования и дискриминантная валидность в ряде выборок пациентов; однако между этими версиями существуют небольшие различия.
Исходный WAIS, разработанный в 1955 году, имеет 90 элементов стимула (количество пробелов, в которые копируются символы), все из которых были среди 67 элементов стимула в его предшественнице, WBIS. 2,6 DSST существенно не отличался в последующей версии WAIS, WAIS-Revised. Однако в WAIS-III продолжительность теста была увеличена с 90 до 120 секунд, форма ответа занимала всю страницу, а размер и расстояние между стимулами были увеличены, так что левшам на крючке больше не требовалось двигать руками. чтобы увидеть ключевые элементы.
Парадигмы кодирования символов, сопоставимые с DSST (с разными символами), включены в качестве субтестов в Краткую оценку познания при шизофрении и Повторяемую батарею для оценки нейропсихологического статуса. 7,8 В тесте модальностей символов и цифр используется, по сути, тот же метод, только в обратном порядке; вместо того, чтобы рисовать символы, соответствующие цифрам, испытуемый должен написать соответствующую цифру в поле. 9 Эта версия парадигмы кодирования имеет то преимущество, что ее можно легко изменить, чтобы позволить оральные ответы при нарушениях, которые влияют на двигательное функционирование (например, рассеянный склероз). 10
Компьютеризированные тесты предлагают еще один вариант для мониторинга изменений во времени в клинических условиях. Чтобы быть полезной, мера должна быть проверена на чувствительность к изменениям и надежность в популяции, в которой рассматривается клиническое применение. В этом направлении было предпринято несколько коммерческих попыток. Например, автоматизированная батарея Кембриджских нейропсихологических тестов, разработанная Cambridge Cognition, используется для отслеживания снижения памяти у пожилых людей с целью раннего выявления деменции. 11,12 Точно так же Cognigram, версия Cogstate Brief Battery, отформатированная для использования в клинике, состоит из 10-минутной батареи компьютеризированных задач, требующих внимания, скорости обработки, памяти и исполнительных функций, которые были проверены на чувствительность. для изменения ряда условий, включая MDD. 13–16 Оба этих теста коммерчески доступны и одобрены для клинического использования. THINC-IT — это свободно доступный компьютеризированный тест, который также включает анкету для выявления субъективных когнитивных жалоб; он предназначен для мониторинга изменений в MDD и все чаще используется, хотя еще не получил одобрения регулирующих органов. 17 Преимущество DSST перед компьютеризированными инструментами заключается в его простоте, скорости (2 минуты, в отличие от 10–15 минут для компьютеризированных опций) и легкой доступности. Подписка на компьютер или программное обеспечение не требуется; требуются только тестовая форма, пишущий инструмент и таймер. Как и в случае с компьютеризированной версией, достоверность и надежность бумажного DSST зависит от того, каким образом проводится тест. При оценке DSST учитываются как скорость, так и точность, что позволяет экзаменатору использовать нормы или ссылаться на результаты исследования для сравнения.
Как показано ниже, DSST клинически полезен, поскольку он чувствителен к когнитивному дефициту при широком спектре заболеваний и состояний головного мозга. Однако без дальнейшего тестирования пациента DSST не дает информации о природе дефицита. Широкое клиническое использование DSST позволило получить большие объемы данных, которые помогли пролить свет на то, что измеряет DSST, а также на значимость недостатков и изменений в его работе с течением времени.
Что измеряет DSST?
DSST измеряет ряд когнитивных операций.Для хорошей работы с DSST требуются неизменные скорость моторики, внимание и зрительно-перцепционные функции, включая сканирование и умение писать или рисовать (т. Е. Базовая ловкость рук). На успеваемость также может повлиять ассоциативное обучение. Например, если пары быстро усваиваются после нескольких первых попыток, скорость работы улучшится, потому что испытуемому не нужно будет обращаться к ключу, чтобы проверить точность каждой пары. Решение сознательно использовать эту стратегию обучения для повышения скорости работы требует исполнительных функций планирования и выработки стратегии.Рабочая память, еще одна исполнительная функция, вероятно, потребуется для того, чтобы держать в уме правила задач и для постоянного обновления требуемых пар символ-цифра.
Согласно широко используемому нейропсихологическому учебнику Лезака 18 , DSST является мерой «комплексного внимания», однако автор указывает, что литература по когнитивному старению также указывает на сильное влияние скорости моторики на работоспособность. Например, у пожилых людей одна только скорость копирования объясняет 72% разницы в производительности между молодыми и пожилыми группами. 18 Это открытие подтверждает наблюдение, что DSST является полифакторным тестом и что нарушение в любой из требуемых областей (т. Е. Скорости двигателя, связанной со старением) приводит к снижению производительности. Дарби и Уолш, , 19, подчеркнули, что выполнение DSST является последним общим путем для выражения весьма разнообразных типов нарушений, и описали (цитируя Кинсборна) ответы DSST как «конечный продукт интеграции зрительного восприятия, глазодвигательного аппарата и мелкой ручной моторики. , и психические функции.
Максвелл 20 утверждал, что DSST следует классифицировать как вербальный, а не служебный подтест в свете немного более высокой корреляции с коэффициентом вербального интеллекта, чем коэффициент служебного интеллекта в нормативной выборке Векслера. Laux и Lane 21 рассмотрели корреляцию DSST с другими показателями в литературе, а также предположили, что выполнение DSST связано с вербальными способностями.
Берес и Барон 22 измерили влияние активных тренировок на показатели DSST.Авторы показали, что как пожилые, так и молодые люди улучшаются не только в течение каждого дня, но и между днями. Хотя женщины старшего возраста показали более низкие результаты, чем молодые, на всех этапах тренировки, обе возрастные группы женщин улучшились довольно стабильно по сравнению с 20 введениями, проведенными в один и тот же день (вероятно, потому, что они изучали фактические пары символов). Кроме того, обе группы улучшались день ото дня, хотя каждый день им давали разные формы теста.Это наблюдение предполагает, что улучшение с воздействием происходит частично по причинам, не связанным с ассоциативным обучением пар. Эти результаты показывают, что исполнительная функция выработки стратегии или сознательного приложения усилий для изучения пар входит в число действий, которые влияют на результативность этого теста. Примечательно, что с практикой обе группы улучшились, и разница между группами оставалась довольно постоянной. Хорошо известно, что DSST чувствителен к возрастным изменениям. 23 Результаты Береса и Барона 22 предполагают, что возрастные эффекты связаны с возрастными различиями в скорости движения, а не с высшими когнитивными функциями.DSST оказался полезным инструментом для демонстрации возрастных различий в влиянии лекарств на когнитивные функции, например, из-за снижения клиренса, приводящего к более высоким концентрациям в плазме крови у пожилых людей, чем у более молодых. 24
Наконец, возможность того, что исполнительное функционирование способствует производительности на DSST, подтверждается выводами Торнтона и Кармоди. 25 Авторы использовали тест Symbol Digit для изучения взаимосвязи между переменными количественной электроэнцефалографии (QEEG) и когнитивными функциями. 25 Авторы показали, что производительность теста была связана с показателями QEEG, включая относительную мощность и когерентность в нескольких частотных диапазонах, особенно в лобной области мозга. 25 Эта корреляция конкретных показателей QEEG с активацией в лобных долях поддерживает теорию о том, что исполнительное функционирование играет роль в выполнении DSST.
Чувствительность и чувствительность к изменениям DSST
Дэвид Векслер 2 впервые описал чувствительность DSST к повреждению мозга в 1936 году.С тех пор было обнаружено, что DSST является единственным наиболее чувствительным тестом среди подтестов WAIS для определения наличия повреждения мозга и различения групп пациентов (включая здоровые группы сравнения). 26 Например, Glosser et al. 27 отметили чувствительность DSST у пациентов с корсаковским алкоголизмом, пациентов с повреждением правого полушария и пациентов с хроническим алкоголизмом. В то время как задержка психомоторного развития способствовала снижению работоспособности у этих групп пациентов, исследователи, используя другие когнитивные показатели, определили, что нарушения зрительно-перцептивной обработки также были вовлечены в выполнение DSST.
Чувствительность DSST частично обусловлена тем, что она является полифакториальной мерой. 28 Как упоминалось выше, снижение эффективности полифакторной меры может возникать по разным причинам в группах населения с различными нарушениями. Например, возрастное снижение работоспособности может быть отчасти связано со снижением скорости моторики, часто связанным со старением (как отмечалось ранее в этой статье). У пациентов-алкоголиков Корсакова, пациентов с повреждением правого полушария и пациентов с хроническим алкоголизмом дефицит производительности возникает из-за нарушений зрительно-восприятия. 27 Известно, что скорость обработки информации у больных шизофренией является критически нарушенной когнитивной способностью. Фактически, недостаточная скорость обработки, измеряемая с помощью DSST, может опосредовать широкий спектр других когнитивных нарушений и может дополнительно отражать окончательный общий путь нарушения в ряде простых и сложных когнитивных процессов, которые, вероятно, включают рабочую память и исполнительные функции. . 29
Способность DSST обнаруживать ухудшение скорости обработки данных также была полезна в качестве дополнительной когнитивной оценки при скрининге пациентов с сахарным диабетом 2 типа. 30 Было обнаружено, что у людей среднего и пожилого возраста сахарный диабет 2 типа связан с повышенным риском легких когнитивных нарушений и деменции. 30 Таким образом, краткие когнитивные тесты, такие как DSST, могут оказаться практичным и эффективным методом для использования в клинической практике для обнаружения снижения когнитивной обработки с течением времени. Интересно, что недавно были опубликованы отчеты о прогностическом характере более низких баллов по шкале DSST в отношении развития клинических и субклинических расстройств познания и подвижности. 31 С дополнительными подтверждающими исследованиями авторы постулируют, что более низкая скорость обработки, обнаруженная с помощью DSST, может служить типом биомаркера для расстройств познания, подвижности и, возможно, даже настроения. Использование DSST для изучения патофизиологии психомоторного замедления с возрастом также может дать представление о патологии возрастных заболеваний головного мозга. 31 Очевидно, полезность DSST в оценке и ведении пациентов по различным терапевтическим показаниям очевидна.
Чувствительность DSST к резким и хроническим изменениям — одна из его отличительных черт. По этой причине DSST использовался как стандартный инструмент в клинических фармакологических исследованиях еще с 1970-х годов. Обзор таких исследований может предложить средства для сравнительного анализа величины изменения стандартизованных единиц величины эффекта или в зависимости от корреляции DSST с другими биологическими показателями. Затем с этой точки зрения можно рассмотреть клиническую значимость изменений разной величины.
Roth et al. 32 оценили седативный эффект антигистаминных препаратов на серии тестов, включая DSST. Авторы продемонстрировали, что DSST может статистически значимо отличить когнитивный эффект антагониста h2 дифенгидрамина от плацебо с размером эффекта 0,28 (рассчитано на основе опубликованной статистики).
Thapar et al. 33 сравнили когнитивные и седативные эффекты нескольких анестетиков в дозах, обычно используемых в амбулаторной хирургии.Зависимой переменной была производительность на модифицированном DSST, рассчитанном на 1 минуту. В качестве стандартного контроля испытуемым вводили алкоголь до концентрации алкоголя в крови (BAC) 0,11%, дозы, связанной со значительной интоксикацией. Во время алкогольного опьянения результативность теста на замену цифрового символа была заметно снижена, и его результаты были примерно на 10 баллов ниже, чем у плацебо. Хотя эффекты обучения или практики могут возникать из-за того, что один и тот же тест проводится несколько раз, рандомизированный дизайн исследования преодолевает любые возникающие мешающие факторы.Различные величины когнитивного эффекта, измеренные с помощью DSST, могут использоваться для сравнительных выводов об относительном влиянии различных доз агентов, таких как алкоголь, на когнитивные способности (рис.). 33
Известно, что алкоголь влияет на производительность DSST; это наблюдение можно использовать в качестве ориентира для определения времени восстановления после введения седативных средств. На графике показаны эффекты с течением времени после приема 2 мг / 70 кг мидазолама (квадрат), 70 мг / 70 кг пропофола (кружок) и 50 мкг / 70 кг фентанила (треугольник) на характеристики DSST по сравнению с плацебо (ромб) и по отношению к эффект устойчивых уровней BAC примерно 0.11%. Воздействие алкоголя обозначено серой областью (среднее значение: центральная линия; крайние линии: ± 1 SEM). Закрытые символы представляют собой статистически значимые отличия от плацебо в данный момент времени. Рисунок перепечатан из Thapar et al. 33 Рекламное и коммерческое использование материала в печатном, цифровом или мобильном формате запрещено без разрешения издателя Wolters Kluwer. Пожалуйста, свяжитесь с [email protected] для получения дополнительной информации.
Greenblatt et al. 34 сравнили чувствительность к изменению DSST и электроэнцефалограммы (ЭЭГ) к эффектам однократной дозы 0.375 мг триазолама по сравнению с плацебо. Бензодиазепины (например, триазолам) — это широко назначаемые препараты для лечения тревоги, бессонницы, судорог, алкогольной абстиненции и многих других расстройств. По сравнению с плацебо, триазолам значительно ухудшил показатели DSST ( P <0,001) и увеличил бета-амплитуду на ЭЭГ ( P <0,002). 34 И DSST, и ЭЭГ изменения тщательно отслеживают изменения концентрации триазолама в плазме с течением времени. 34
DSST часто используется в качестве фармакодинамического маркера для оценки фармакокинетико-фармакодинамических взаимосвязей.Например, Greenblatt et al. 35 использовали DSST для оценки влияния возраста и пола на фармакокинетику и фармакодинамику 0,25-мг триазолама у 61 здорового мужчины и женщины в возрасте от 20 до 75 лет. Это двойное слепое перекрестное исследование продемонстрировало статистически значимое влияние возраста на показатели DSST перед введением, при этом более низкие исходные оценки у пожилых субъектов еще больше усиливают влияние возраста на показатели DSST. Процентное снижение показателей DSST с возрастом также было значительно больше у мужчин, чем у женщин.В аналогичном исследовании Greenblatt et al. 36 оценили влияние дозы и пола на фармакокинетику и фармакодинамику седативного золпидема у здоровых добровольцев мужского и женского пола не пожилого возраста и включили DSST в число фармакодинамических показателей. В этом плацебо-контролируемом четырехстороннем перекрестном исследовании оценка площади фармакодинамического эффекта под кривой показала значительное влияние пола, независимо от дозы, на DSST, так что эффекты на женщин были сильнее, чем на мужчин. 36
DSST достаточно чувствителен, чтобы различать изменения во времени между разными группами сна в исследованиях сна. Эксперименты со сном использовали DSST в качестве инструмента для изучения когнитивных эффектов хронического недосыпания. На рисунке показаны средние показатели компьютеризированного DSST (проверяемого каждые 2 часа) в выборке из 35 субъектов, рандомизированных на получение 4, 6 или 8 часов сна каждую ночь в течение 14 дней. 37,38 8-часовая группа показала некоторое улучшение в течение первых нескольких дней (возможно, обучающий эффект), тогда как 4-часовая группа отличалась от 8-часовой группы более чем на 12 баллов к концу первой недели. и продолжал снижаться в течение второй недели.В 6-часовой группе не было изменений по сравнению с исходным уровнем с течением времени. Tucker et al. 39 также измерили влияние лишения сна на показатели DSST и дали аналогичные результаты. Другой пример чувствительности DSST к хроническим изменениям иллюстрируется тестированием на воздержание хронических алкоголиков. Только DSST из набора нейропсихологических тестов смог измерить пользу от длительного воздержания (почти 2 года) по сравнению с кратковременным воздержанием (6 недель) при хроническом алкоголизме, что свидетельствует о его большей чувствительности к изменениям по сравнению с другими показателями. . 28
Эксперимент с хроническим ограничением сна включал рандомизацию в одну из трех доз сна (4-, 6- или 8-часовое время в постели за ночь), которые поддерживались в течение 14 дней подряд. Испытуемые тестировались каждые 2 часа каждый день; точки данных представляют собой среднесуточное значение (7:30 — 23:30), выраженное относительно исходного уровня. Исследование также включало 3 исходных дня (до прививки) и 3 дня восстановления. 37 Рисунок переиздан с разрешения журнала Journal of Sleep Medicine от Banks S, Dinges DF.Поведенческие и физиологические последствия ограничения сна. Дж. Клин Сон Мед . 2007; 3: 519–528; разрешение передано через Copyright Clearance Center, Inc. TIB указывает время нахождения в постели.
Широкое использование DSST во многих приложениях открывает уникальные возможности для сравнения. Например, разумно утверждать, что использование широко известных нарушений, таких как лишение сна, алкоголь или обычные фармакологические средства в качестве критериев, предлагает разумный подход к оценке клинической значимости изменения когнитивных функций на DSST.Недавний интерес к клиническому мониторингу когнитивных изменений у пациентов с БДР и чувствительности DSST к когнитивным изменениям в этой популяции предполагает, что истинная клиническая ценность может быть реализована путем понимания клинической значимости изменений в DSST.
Клиническая значимость у пациентов с БДР
Во многих исследованиях изучались нейропсихологические характеристики с использованием различных нейропсихологических тестов у пациентов с БДР и в целом наблюдались нарушения умеренного размера. 40 Кроме того, эти нарушения, по-видимому, присутствовали с первого депрессивного эпизода. 40 Недавний метаанализ управляющей дисфункции оценил величину нарушения по сравнению с контрольными субъектами с помощью широкого набора нейропсихологических тестов и пришел к выводу, что «БДР надежно ассоциируется с нарушением работы по нейропсихологическим показателям исполнительного функционирования». 41 В этом отчете данные 1904 субъектов, оцененных с помощью DSST в общей сложности 22 исследований, продемонстрировали ухудшение умеренной степени среди пациентов с БДР со средней величиной эффекта (Cohen’s d ) по сравнению с контрольными субъектами, равными 0.55 (доверительный интервал 0,34–0,75; P <0,001). Размер эффекта 0,55 соответствовал величине эффекта других исследованных показателей. У пожилых пациентов с депрессией по сравнению с пожилыми контрольными субъектами Небес и др. 42 сообщили о снижении DSST примерно в два раза выше этого значения и, кроме того, обнаружили, что показатели были хуже у пациентов с поздним по сравнению с ранним началом заболевания ( P <0,04).
Вортиоксетин, антидепрессант, предназначенный для лечения БДР, оценивался в 2 плацебо-контролируемых клинических испытаниях, а DSST использовался для оценки эффективности 10 и 20 мг вортиоксетина для улучшения когнитивной функции у пациентов с БДР. 43,44 В первом исследовании величина эффекта от лечения 10 или 20 мг вортиоксетина по шкале DSST составляла соответственно 0,51 и 0,52. 43 Второе исследование также показало положительный лечебный эффект на DSST, хотя и с меньшей величиной эффекта — 0,254 для 10–20 мг вортиоксетина. 44 Кроме того, метаанализ показал значительные эффекты вортиоксетина по сравнению с плацебо в улучшении когнитивных функций, оцениваемых с помощью DSST, у пациентов с БДР, и что эти улучшения были больше, чем у других антидепрессантов. 45
В более раннем отчете о пациентах с БДР, изученных через 6 месяцев после выписки из больницы по поводу эпизода БДР, DSST был тесно связан с величиной функционального восстановления на работе, в школе и в жилых помещениях, давая отношение шансов почти 20. 46 Следовательно, есть свидетельства того, что ухудшение и изменение, измеренные с помощью DSST, отражают значимые различия, относящиеся к клиническому ведению пациентов с БДР. Кроме того, растет понимание распространенности когнитивных симптомов и их влияния на жизнедеятельность пациентов с БДР, что приводит к более широкому признанию таких симптомов как клинически важных целей для терапевтического улучшения. 47 Хотя важность познания для функционирования и качества жизни может рассматриваться как самоочевидная, значимость данной степени нарушения или изменения в кратком измерении, таком как DSST, часто ставится под сомнение. Более совершенный, основанный на данных метод определения значимости определенного масштаба изменений будет представлять огромный интерес для клиницистов, стремящихся использовать этот тест для принятия клинических решений.
Как обсуждалось ранее, чувствительность DSST к изменениям является одной из его основных сильных сторон.Величину изменения производительности DSST, а также влияние на DSST болезненного состояния по отношению к состоянию здоровья можно представить с помощью стандартной статистики размера эффекта. Стандартный размер эффекта — это показатель, который позволяет сравнивать результаты различных исследований, например, тех, которые изучают предварительное лечение и последующее лечение или лечение (лекарство) по сравнению с плацебо, или те, которые исследуют величину дефицита (относительно нормы) в различных группах пациентов.
Чтобы оценить клиническую значимость статистически значимого когнитивного эффекта нового фармакологического агента, полезно рассмотреть эффекты ряда известных соединений, для которых клиническая значимость эффекта у здоровых добровольцев достаточно хорошо изучена.На рисунке показан один из способов рассмотрения клинической значимости величины эффекта путем прямого сравнения с известными эталонными показателями. 32,39,43,44,48–53 На рисунке показана степень нарушения, наблюдаемая при хорошо изученном воздействии этанола (т. Е. БАХ 0,088%), и сравнивается с таковой от 2 мг лоразепама, седативного средства. для лечения тревожных расстройств или симптомов или 150 мг дифенгидрамина, антигистаминного препарата с седативным действием, у здоровых добровольцев. Дополнительные сравнения включают величину эффекта и направление изменений после приема кофеина, лишения кофеина и лишения сна в течение 1 ночи.Хотя контрольные показатели острых побочных эффектов у здоровых добровольцев клинически не эквивалентны устойчивому 8-недельному положительному эффекту вортиоксетина у пациентов с БДР, эти примеры могут дать некоторый контекст для понимания значимости эффектов. Такой сравнительный анализ предлагает доказательную основу для вывода о том, что наблюдаемые улучшения показателей DSST имеют величину, которая может иметь клиническое значение. В самом деле, можно думать об улучшении этой величины как о сравнимом с устранением кратковременного эффекта аналогичной величины, возникающего в результате применения дозы БАХ и лоразепама, упомянутого выше.
Величина эффекта антидепрессантов на DSST у пациентов с БДР сравнивается с величиной эффекта у здоровых добровольцев для известных соединений, таких как острое потребление кофеина, депривация кофеина и дифенгидрамин (антигистаминный препарат). Сравнительный анализ величины эффекта известных соединений у клинически здоровых добровольцев служит руководством для оценки клинической значимости конкретных величин эффекта в познании. 32,39,43,44,48–53 Величина положительного эффекта указывает на улучшение когнитивного функционирования, а величина отрицательного эффекта указывает на снижение когнитивного функционирования.Верхняя часть графика показывает влияние лечения антидепрессантами на когнитивные функции, а нижняя часть иллюстрирует эффекты других агентов, которые, как известно, влияют на когнитивные функции у здоровых добровольцев. Цветной рисунок можно просмотреть онлайн на сайте www.psychopharmacology.com.
Тест на замену цифрового символа
Аннотация
Цель / Предпосылки
Разработка теста на замену цифрового символа (DSST) была начата более века назад как экспериментальный инструмент для понимания ассоциативного обучения человека.Его клиническая полезность, благодаря краткости и высокой дискриминантной достоверности, была впервые признана в 1940-х годах, и теперь DSST является одним из наиболее часто используемых тестов в клинической нейропсихологии.
Методы
Были рассмотрены конкретные исследования и статьи, чтобы проиллюстрировать, что измеряет тест, оценить его чувствительность к изменениям и обсудить его использование в клинической практике.
Результаты
DSST — достоверный и чувствительный показатель когнитивной дисфункции, на которую влияют многие области.Успеваемость по DSST коррелирует с реальными функциональными результатами (например, способностью выполнять повседневные задачи) и выздоровлением от функциональной инвалидности при ряде психических состояний, включая шизофрению и большое депрессивное расстройство. Важно отметить, что было продемонстрировано, что DSST чувствителен к изменениям когнитивного функционирования у пациентов с большим депрессивным расстройством и предлагает многообещающий инструмент для принятия клинических решений для мониторинга эффектов лечения этого и других расстройств, влияющих на когнитивные функции.
Выводы / выводы
DSST чувствителен к наличию когнитивной дисфункции, а также к изменениям когнитивной функции в широком диапазоне клинических групп, но имеет низкую специфичность, чтобы точно определить, какой когнитивный домен был затронут. Однако DSST предлагает практичный и эффективный метод мониторинга когнитивных функций с течением времени в клинической практике.
Ключевые слова: когнитивное функционирование, тест на замену цифровых символов (DSST), большое депрессивное расстройство (MDD), нейропсихологическое тестирование
ОПИСАНИЕ И ИСТОРИЯ
Тест на замену цифровых символов (DSST) изначально был разработан как экспериментальный инструмент для столетие назад исследователями, стремящимися понять ассоциативное обучение человека. 1,2 DSST — это когнитивный тест с использованием бумаги и карандаша, представленный на одном листе бумаги, который требует от испытуемого сопоставить символы с числами в соответствии с клавишей, расположенной в верхней части страницы. Испытуемый копирует символ в места под строкой чисел. Количество правильных символов в течение разрешенного времени, обычно от 90 до 120 секунд, составляет оценку ( рис.). 3 DSST, возможно, является наиболее часто используемым тестом во всей нейропсихологии благодаря нескольким неотъемлемым свойствам: краткости, надежности и минимальному влиянию языка, культуры и образования на результативность теста.Тем не менее, вопрос «что он измеряет» до сих пор не имеет окончательного ответа, что является следствием исторического контекста, из которого он возник.
Лист кодирования символов DSST. Рисунок перепечатан с Пателя и Курди. 3
Целью данной статьи является предоставление обзора DSST с указанием того, какие когнитивные операции требуются для его выполнения и на что может указывать снижение производительности DSST. Цель состоит в том, чтобы рассмотреть его полезность для мониторинга когнитивных функций с течением времени в клинической практике.Имея это в виду, отдельные исследования были выделены, чтобы помочь проиллюстрировать чувствительность теста к изменениям, а также то, как производительность DSST коррелирует с реальным функционированием, чтобы дать практикам понимание его использования для мониторинга эффектов лечения у пациентов. наличие ряда расстройств, с особым вниманием к его полезности для лечения большого депрессивного расстройства (БДР).
Полезность DSST в качестве клинического инструмента в нейропсихологии впервые стала очевидной, когда во время обследования солдат во время Второй мировой войны было показано, что он надежно отличает пациентов с повреждениями мозга от здоровых пациентов.Использование DSST расширилось после включения в шкалу разведки Векслера-Бельвью (WBIS), разработанную в 1939 г. 2 ; WBIS в значительной степени опирался на ранние версии DSST, датируемые по крайней мере 1900 годом. 1 Иногда называемая «кодирование» или «кодирование символов», парадигма тестирования сохранилась с небольшими изменениями в самой последней версии, найденной в Шкале интеллекта взрослых Векслера. (WAIS), который в настоящее время находится в четвертой редакции (WAIS IV). 4,5 Как субтест WAIS, DSST прошел многократную и тщательную психометрическую проверку, такую как надежность повторного тестирования и дискриминантная валидность в ряде выборок пациентов; однако между этими версиями существуют небольшие различия.
Исходный WAIS, разработанный в 1955 году, имеет 90 элементов стимула (количество пробелов, в которые копируются символы), все из которых были среди 67 элементов стимула в его предшественнице, WBIS. 2,6 DSST существенно не отличался в последующей версии WAIS, WAIS-Revised. Однако в WAIS-III продолжительность теста была увеличена с 90 до 120 секунд, форма ответа занимала всю страницу, а размер и расстояние между стимулами были увеличены, так что левшам на крючке больше не требовалось двигать руками. чтобы увидеть ключевые элементы.
Парадигмы кодирования символов, сопоставимые с DSST (с разными символами), включены в качестве субтестов в Краткую оценку познания при шизофрении и Повторяемую батарею для оценки нейропсихологического статуса. 7,8 В тесте модальностей символов и цифр используется, по сути, тот же метод, только в обратном порядке; вместо того, чтобы рисовать символы, соответствующие цифрам, испытуемый должен написать соответствующую цифру в поле. 9 Эта версия парадигмы кодирования имеет то преимущество, что ее можно легко изменить, чтобы позволить оральные ответы при нарушениях, которые влияют на двигательное функционирование (например, рассеянный склероз). 10
Компьютеризированные тесты предлагают еще один вариант для мониторинга изменений во времени в клинических условиях. Чтобы быть полезной, мера должна быть проверена на чувствительность к изменениям и надежность в популяции, в которой рассматривается клиническое применение. В этом направлении было предпринято несколько коммерческих попыток. Например, автоматизированная батарея Кембриджских нейропсихологических тестов, разработанная Cambridge Cognition, используется для отслеживания снижения памяти у пожилых людей с целью раннего выявления деменции. 11,12 Точно так же Cognigram, версия Cogstate Brief Battery, отформатированная для использования в клинике, состоит из 10-минутной батареи компьютеризированных задач, требующих внимания, скорости обработки, памяти и исполнительных функций, которые были проверены на чувствительность. для изменения ряда условий, включая MDD. 13–16 Оба этих теста коммерчески доступны и одобрены для клинического использования. THINC-IT — это свободно доступный компьютеризированный тест, который также включает анкету для выявления субъективных когнитивных жалоб; он предназначен для мониторинга изменений в MDD и все чаще используется, хотя еще не получил одобрения регулирующих органов. 17 Преимущество DSST перед компьютеризированными инструментами заключается в его простоте, скорости (2 минуты, в отличие от 10–15 минут для компьютеризированных опций) и легкой доступности. Подписка на компьютер или программное обеспечение не требуется; требуются только тестовая форма, пишущий инструмент и таймер. Как и в случае с компьютеризированной версией, достоверность и надежность бумажного DSST зависит от того, каким образом проводится тест. При оценке DSST учитываются как скорость, так и точность, что позволяет экзаменатору использовать нормы или ссылаться на результаты исследования для сравнения.
Как показано ниже, DSST клинически полезен, поскольку он чувствителен к когнитивному дефициту при широком спектре заболеваний и состояний головного мозга. Однако без дальнейшего тестирования пациента DSST не дает информации о природе дефицита. Широкое клиническое использование DSST позволило получить большие объемы данных, которые помогли пролить свет на то, что измеряет DSST, а также на значимость недостатков и изменений в его работе с течением времени.
Что измеряет DSST?
DSST измеряет ряд когнитивных операций.Для хорошей работы с DSST требуются неизменные скорость моторики, внимание и зрительно-перцепционные функции, включая сканирование и умение писать или рисовать (т. Е. Базовая ловкость рук). На успеваемость также может повлиять ассоциативное обучение. Например, если пары быстро усваиваются после нескольких первых попыток, скорость работы улучшится, потому что испытуемому не нужно будет обращаться к ключу, чтобы проверить точность каждой пары. Решение сознательно использовать эту стратегию обучения для повышения скорости работы требует исполнительных функций планирования и выработки стратегии.Рабочая память, еще одна исполнительная функция, вероятно, потребуется для того, чтобы держать в уме правила задач и для постоянного обновления требуемых пар символ-цифра.
Согласно широко используемому нейропсихологическому учебнику Лезака 18 , DSST является мерой «комплексного внимания», однако автор указывает, что литература по когнитивному старению также указывает на сильное влияние скорости моторики на работоспособность. Например, у пожилых людей одна только скорость копирования объясняет 72% разницы в производительности между молодыми и пожилыми группами. 18 Это открытие подтверждает наблюдение, что DSST является полифакторным тестом и что нарушение в любой из требуемых областей (т. Е. Скорости двигателя, связанной со старением) приводит к снижению производительности. Дарби и Уолш, , 19, подчеркнули, что выполнение DSST является последним общим путем для выражения весьма разнообразных типов нарушений, и описали (цитируя Кинсборна) ответы DSST как «конечный продукт интеграции зрительного восприятия, глазодвигательного аппарата и мелкой ручной моторики. , и психические функции.
Максвелл 20 утверждал, что DSST следует классифицировать как вербальный, а не служебный подтест в свете немного более высокой корреляции с коэффициентом вербального интеллекта, чем коэффициент служебного интеллекта в нормативной выборке Векслера. Laux и Lane 21 рассмотрели корреляцию DSST с другими показателями в литературе, а также предположили, что выполнение DSST связано с вербальными способностями.
Берес и Барон 22 измерили влияние активных тренировок на показатели DSST.Авторы показали, что как пожилые, так и молодые люди улучшаются не только в течение каждого дня, но и между днями. Хотя женщины старшего возраста показали более низкие результаты, чем молодые, на всех этапах тренировки, обе возрастные группы женщин улучшились довольно стабильно по сравнению с 20 введениями, проведенными в один и тот же день (вероятно, потому, что они изучали фактические пары символов). Кроме того, обе группы улучшались день ото дня, хотя каждый день им давали разные формы теста.Это наблюдение предполагает, что улучшение с воздействием происходит частично по причинам, не связанным с ассоциативным обучением пар. Эти результаты показывают, что исполнительная функция выработки стратегии или сознательного приложения усилий для изучения пар входит в число действий, которые влияют на результативность этого теста. Примечательно, что с практикой обе группы улучшились, и разница между группами оставалась довольно постоянной. Хорошо известно, что DSST чувствителен к возрастным изменениям. 23 Результаты Береса и Барона 22 предполагают, что возрастные эффекты связаны с возрастными различиями в скорости движения, а не с высшими когнитивными функциями.DSST оказался полезным инструментом для демонстрации возрастных различий в влиянии лекарств на когнитивные функции, например, из-за снижения клиренса, приводящего к более высоким концентрациям в плазме крови у пожилых людей, чем у более молодых. 24
Наконец, возможность того, что исполнительное функционирование способствует производительности на DSST, подтверждается выводами Торнтона и Кармоди. 25 Авторы использовали тест Symbol Digit для изучения взаимосвязи между переменными количественной электроэнцефалографии (QEEG) и когнитивными функциями. 25 Авторы показали, что производительность теста была связана с показателями QEEG, включая относительную мощность и когерентность в нескольких частотных диапазонах, особенно в лобной области мозга. 25 Эта корреляция конкретных показателей QEEG с активацией в лобных долях поддерживает теорию о том, что исполнительное функционирование играет роль в выполнении DSST.
Чувствительность и чувствительность к изменениям DSST
Дэвид Векслер 2 впервые описал чувствительность DSST к повреждению мозга в 1936 году.С тех пор было обнаружено, что DSST является единственным наиболее чувствительным тестом среди подтестов WAIS для определения наличия повреждения мозга и различения групп пациентов (включая здоровые группы сравнения). 26 Например, Glosser et al. 27 отметили чувствительность DSST у пациентов с корсаковским алкоголизмом, пациентов с повреждением правого полушария и пациентов с хроническим алкоголизмом. В то время как задержка психомоторного развития способствовала снижению работоспособности у этих групп пациентов, исследователи, используя другие когнитивные показатели, определили, что нарушения зрительно-перцептивной обработки также были вовлечены в выполнение DSST.
Чувствительность DSST частично обусловлена тем, что она является полифакториальной мерой. 28 Как упоминалось выше, снижение эффективности полифакторной меры может возникать по разным причинам в группах населения с различными нарушениями. Например, возрастное снижение работоспособности может быть отчасти связано со снижением скорости моторики, часто связанным со старением (как отмечалось ранее в этой статье). У пациентов-алкоголиков Корсакова, пациентов с повреждением правого полушария и пациентов с хроническим алкоголизмом дефицит производительности возникает из-за нарушений зрительно-восприятия. 27 Известно, что скорость обработки информации у больных шизофренией является критически нарушенной когнитивной способностью. Фактически, недостаточная скорость обработки, измеряемая с помощью DSST, может опосредовать широкий спектр других когнитивных нарушений и может дополнительно отражать окончательный общий путь нарушения в ряде простых и сложных когнитивных процессов, которые, вероятно, включают рабочую память и исполнительные функции. . 29
Способность DSST обнаруживать ухудшение скорости обработки данных также была полезна в качестве дополнительной когнитивной оценки при скрининге пациентов с сахарным диабетом 2 типа. 30 Было обнаружено, что у людей среднего и пожилого возраста сахарный диабет 2 типа связан с повышенным риском легких когнитивных нарушений и деменции. 30 Таким образом, краткие когнитивные тесты, такие как DSST, могут оказаться практичным и эффективным методом для использования в клинической практике для обнаружения снижения когнитивной обработки с течением времени. Интересно, что недавно были опубликованы отчеты о прогностическом характере более низких баллов по шкале DSST в отношении развития клинических и субклинических расстройств познания и подвижности. 31 С дополнительными подтверждающими исследованиями авторы постулируют, что более низкая скорость обработки, обнаруженная с помощью DSST, может служить типом биомаркера для расстройств познания, подвижности и, возможно, даже настроения. Использование DSST для изучения патофизиологии психомоторного замедления с возрастом также может дать представление о патологии возрастных заболеваний головного мозга. 31 Очевидно, полезность DSST в оценке и ведении пациентов по различным терапевтическим показаниям очевидна.
Чувствительность DSST к резким и хроническим изменениям — одна из его отличительных черт. По этой причине DSST использовался как стандартный инструмент в клинических фармакологических исследованиях еще с 1970-х годов. Обзор таких исследований может предложить средства для сравнительного анализа величины изменения стандартизованных единиц величины эффекта или в зависимости от корреляции DSST с другими биологическими показателями. Затем с этой точки зрения можно рассмотреть клиническую значимость изменений разной величины.
Roth et al. 32 оценили седативный эффект антигистаминных препаратов на серии тестов, включая DSST. Авторы продемонстрировали, что DSST может статистически значимо отличить когнитивный эффект антагониста h2 дифенгидрамина от плацебо с размером эффекта 0,28 (рассчитано на основе опубликованной статистики).
Thapar et al. 33 сравнили когнитивные и седативные эффекты нескольких анестетиков в дозах, обычно используемых в амбулаторной хирургии.Зависимой переменной была производительность на модифицированном DSST, рассчитанном на 1 минуту. В качестве стандартного контроля испытуемым вводили алкоголь до концентрации алкоголя в крови (BAC) 0,11%, дозы, связанной со значительной интоксикацией. Во время алкогольного опьянения результативность теста на замену цифрового символа была заметно снижена, и его результаты были примерно на 10 баллов ниже, чем у плацебо. Хотя эффекты обучения или практики могут возникать из-за того, что один и тот же тест проводится несколько раз, рандомизированный дизайн исследования преодолевает любые возникающие мешающие факторы.Различные величины когнитивного эффекта, измеренные с помощью DSST, могут использоваться для сравнительных выводов об относительном влиянии различных доз агентов, таких как алкоголь, на когнитивные способности (рис.). 33
Известно, что алкоголь влияет на производительность DSST; это наблюдение можно использовать в качестве ориентира для определения времени восстановления после введения седативных средств. На графике показаны эффекты с течением времени после приема 2 мг / 70 кг мидазолама (квадрат), 70 мг / 70 кг пропофола (кружок) и 50 мкг / 70 кг фентанила (треугольник) на характеристики DSST по сравнению с плацебо (ромб) и по отношению к эффект устойчивых уровней BAC примерно 0.11%. Воздействие алкоголя обозначено серой областью (среднее значение: центральная линия; крайние линии: ± 1 SEM). Закрытые символы представляют собой статистически значимые отличия от плацебо в данный момент времени. Рисунок перепечатан из Thapar et al. 33 Рекламное и коммерческое использование материала в печатном, цифровом или мобильном формате запрещено без разрешения издателя Wolters Kluwer. Пожалуйста, свяжитесь с [email protected] для получения дополнительной информации.
Greenblatt et al. 34 сравнили чувствительность к изменению DSST и электроэнцефалограммы (ЭЭГ) к эффектам однократной дозы 0.375 мг триазолама по сравнению с плацебо. Бензодиазепины (например, триазолам) — это широко назначаемые препараты для лечения тревоги, бессонницы, судорог, алкогольной абстиненции и многих других расстройств. По сравнению с плацебо, триазолам значительно ухудшил показатели DSST ( P <0,001) и увеличил бета-амплитуду на ЭЭГ ( P <0,002). 34 И DSST, и ЭЭГ изменения тщательно отслеживают изменения концентрации триазолама в плазме с течением времени. 34
DSST часто используется в качестве фармакодинамического маркера для оценки фармакокинетико-фармакодинамических взаимосвязей.Например, Greenblatt et al. 35 использовали DSST для оценки влияния возраста и пола на фармакокинетику и фармакодинамику 0,25-мг триазолама у 61 здорового мужчины и женщины в возрасте от 20 до 75 лет. Это двойное слепое перекрестное исследование продемонстрировало статистически значимое влияние возраста на показатели DSST перед введением, при этом более низкие исходные оценки у пожилых субъектов еще больше усиливают влияние возраста на показатели DSST. Процентное снижение показателей DSST с возрастом также было значительно больше у мужчин, чем у женщин.В аналогичном исследовании Greenblatt et al. 36 оценили влияние дозы и пола на фармакокинетику и фармакодинамику седативного золпидема у здоровых добровольцев мужского и женского пола не пожилого возраста и включили DSST в число фармакодинамических показателей. В этом плацебо-контролируемом четырехстороннем перекрестном исследовании оценка площади фармакодинамического эффекта под кривой показала значительное влияние пола, независимо от дозы, на DSST, так что эффекты на женщин были сильнее, чем на мужчин. 36
DSST достаточно чувствителен, чтобы различать изменения во времени между разными группами сна в исследованиях сна. Эксперименты со сном использовали DSST в качестве инструмента для изучения когнитивных эффектов хронического недосыпания. На рисунке показаны средние показатели компьютеризированного DSST (проверяемого каждые 2 часа) в выборке из 35 субъектов, рандомизированных на получение 4, 6 или 8 часов сна каждую ночь в течение 14 дней. 37,38 8-часовая группа показала некоторое улучшение в течение первых нескольких дней (возможно, обучающий эффект), тогда как 4-часовая группа отличалась от 8-часовой группы более чем на 12 баллов к концу первой недели. и продолжал снижаться в течение второй недели.В 6-часовой группе не было изменений по сравнению с исходным уровнем с течением времени. Tucker et al. 39 также измерили влияние лишения сна на показатели DSST и дали аналогичные результаты. Другой пример чувствительности DSST к хроническим изменениям иллюстрируется тестированием на воздержание хронических алкоголиков. Только DSST из набора нейропсихологических тестов смог измерить пользу от длительного воздержания (почти 2 года) по сравнению с кратковременным воздержанием (6 недель) при хроническом алкоголизме, что свидетельствует о его большей чувствительности к изменениям по сравнению с другими показателями. . 28
Эксперимент с хроническим ограничением сна включал рандомизацию в одну из трех доз сна (4-, 6- или 8-часовое время в постели за ночь), которые поддерживались в течение 14 дней подряд. Испытуемые тестировались каждые 2 часа каждый день; точки данных представляют собой среднесуточное значение (7:30 — 23:30), выраженное относительно исходного уровня. Исследование также включало 3 исходных дня (до прививки) и 3 дня восстановления. 37 Рисунок переиздан с разрешения журнала Journal of Sleep Medicine от Banks S, Dinges DF.Поведенческие и физиологические последствия ограничения сна. Дж. Клин Сон Мед . 2007; 3: 519–528; разрешение передано через Copyright Clearance Center, Inc. TIB указывает время нахождения в постели.
Широкое использование DSST во многих приложениях открывает уникальные возможности для сравнения. Например, разумно утверждать, что использование широко известных нарушений, таких как лишение сна, алкоголь или обычные фармакологические средства в качестве критериев, предлагает разумный подход к оценке клинической значимости изменения когнитивных функций на DSST.Недавний интерес к клиническому мониторингу когнитивных изменений у пациентов с БДР и чувствительности DSST к когнитивным изменениям в этой популяции предполагает, что истинная клиническая ценность может быть реализована путем понимания клинической значимости изменений в DSST.
Клиническая значимость у пациентов с БДР
Во многих исследованиях изучались нейропсихологические характеристики с использованием различных нейропсихологических тестов у пациентов с БДР и в целом наблюдались нарушения умеренного размера. 40 Кроме того, эти нарушения, по-видимому, присутствовали с первого депрессивного эпизода. 40 Недавний метаанализ управляющей дисфункции оценил величину нарушения по сравнению с контрольными субъектами с помощью широкого набора нейропсихологических тестов и пришел к выводу, что «БДР надежно ассоциируется с нарушением работы по нейропсихологическим показателям исполнительного функционирования». 41 В этом отчете данные 1904 субъектов, оцененных с помощью DSST в общей сложности 22 исследований, продемонстрировали ухудшение умеренной степени среди пациентов с БДР со средней величиной эффекта (Cohen’s d ) по сравнению с контрольными субъектами, равными 0.55 (доверительный интервал 0,34–0,75; P <0,001). Размер эффекта 0,55 соответствовал величине эффекта других исследованных показателей. У пожилых пациентов с депрессией по сравнению с пожилыми контрольными субъектами Небес и др. 42 сообщили о снижении DSST примерно в два раза выше этого значения и, кроме того, обнаружили, что показатели были хуже у пациентов с поздним по сравнению с ранним началом заболевания ( P <0,04).
Вортиоксетин, антидепрессант, предназначенный для лечения БДР, оценивался в 2 плацебо-контролируемых клинических испытаниях, а DSST использовался для оценки эффективности 10 и 20 мг вортиоксетина для улучшения когнитивной функции у пациентов с БДР. 43,44 В первом исследовании величина эффекта от лечения 10 или 20 мг вортиоксетина по шкале DSST составляла соответственно 0,51 и 0,52. 43 Второе исследование также показало положительный лечебный эффект на DSST, хотя и с меньшей величиной эффекта — 0,254 для 10–20 мг вортиоксетина. 44 Кроме того, метаанализ показал значительные эффекты вортиоксетина по сравнению с плацебо в улучшении когнитивных функций, оцениваемых с помощью DSST, у пациентов с БДР, и что эти улучшения были больше, чем у других антидепрессантов. 45
В более раннем отчете о пациентах с БДР, изученных через 6 месяцев после выписки из больницы по поводу эпизода БДР, DSST был тесно связан с величиной функционального восстановления на работе, в школе и в жилых помещениях, давая отношение шансов почти 20. 46 Следовательно, есть свидетельства того, что ухудшение и изменение, измеренные с помощью DSST, отражают значимые различия, относящиеся к клиническому ведению пациентов с БДР. Кроме того, растет понимание распространенности когнитивных симптомов и их влияния на жизнедеятельность пациентов с БДР, что приводит к более широкому признанию таких симптомов как клинически важных целей для терапевтического улучшения. 47 Хотя важность познания для функционирования и качества жизни может рассматриваться как самоочевидная, значимость данной степени нарушения или изменения в кратком измерении, таком как DSST, часто ставится под сомнение. Более совершенный, основанный на данных метод определения значимости определенного масштаба изменений будет представлять огромный интерес для клиницистов, стремящихся использовать этот тест для принятия клинических решений.
Как обсуждалось ранее, чувствительность DSST к изменениям является одной из его основных сильных сторон.Величину изменения производительности DSST, а также влияние на DSST болезненного состояния по отношению к состоянию здоровья можно представить с помощью стандартной статистики размера эффекта. Стандартный размер эффекта — это показатель, который позволяет сравнивать результаты различных исследований, например, тех, которые изучают предварительное лечение и последующее лечение или лечение (лекарство) по сравнению с плацебо, или те, которые исследуют величину дефицита (относительно нормы) в различных группах пациентов.
Чтобы оценить клиническую значимость статистически значимого когнитивного эффекта нового фармакологического агента, полезно рассмотреть эффекты ряда известных соединений, для которых клиническая значимость эффекта у здоровых добровольцев достаточно хорошо изучена.На рисунке показан один из способов рассмотрения клинической значимости величины эффекта путем прямого сравнения с известными эталонными показателями. 32,39,43,44,48–53 На рисунке показана степень нарушения, наблюдаемая при хорошо изученном воздействии этанола (т. Е. БАХ 0,088%), и сравнивается с таковой от 2 мг лоразепама, седативного средства. для лечения тревожных расстройств или симптомов или 150 мг дифенгидрамина, антигистаминного препарата с седативным действием, у здоровых добровольцев. Дополнительные сравнения включают величину эффекта и направление изменений после приема кофеина, лишения кофеина и лишения сна в течение 1 ночи.Хотя контрольные показатели острых побочных эффектов у здоровых добровольцев клинически не эквивалентны устойчивому 8-недельному положительному эффекту вортиоксетина у пациентов с БДР, эти примеры могут дать некоторый контекст для понимания значимости эффектов. Такой сравнительный анализ предлагает доказательную основу для вывода о том, что наблюдаемые улучшения показателей DSST имеют величину, которая может иметь клиническое значение. В самом деле, можно думать об улучшении этой величины как о сравнимом с устранением кратковременного эффекта аналогичной величины, возникающего в результате применения дозы БАХ и лоразепама, упомянутого выше.
Величина эффекта антидепрессантов на DSST у пациентов с БДР сравнивается с величиной эффекта у здоровых добровольцев для известных соединений, таких как острое потребление кофеина, депривация кофеина и дифенгидрамин (антигистаминный препарат). Сравнительный анализ величины эффекта известных соединений у клинически здоровых добровольцев служит руководством для оценки клинической значимости конкретных величин эффекта в познании. 32,39,43,44,48–53 Величина положительного эффекта указывает на улучшение когнитивного функционирования, а величина отрицательного эффекта указывает на снижение когнитивного функционирования.Верхняя часть графика показывает влияние лечения антидепрессантами на когнитивные функции, а нижняя часть иллюстрирует эффекты других агентов, которые, как известно, влияют на когнитивные функции у здоровых добровольцев. Цветной рисунок можно просмотреть онлайн на сайте www.psychopharmacology.com.
Тест на замену цифрового символа
Аннотация
Цель / Предпосылки
Разработка теста на замену цифрового символа (DSST) была начата более века назад как экспериментальный инструмент для понимания ассоциативного обучения человека.Его клиническая полезность, благодаря краткости и высокой дискриминантной достоверности, была впервые признана в 1940-х годах, и теперь DSST является одним из наиболее часто используемых тестов в клинической нейропсихологии.
Методы
Были рассмотрены конкретные исследования и статьи, чтобы проиллюстрировать, что измеряет тест, оценить его чувствительность к изменениям и обсудить его использование в клинической практике.
Результаты
DSST — достоверный и чувствительный показатель когнитивной дисфункции, на которую влияют многие области.Успеваемость по DSST коррелирует с реальными функциональными результатами (например, способностью выполнять повседневные задачи) и выздоровлением от функциональной инвалидности при ряде психических состояний, включая шизофрению и большое депрессивное расстройство. Важно отметить, что было продемонстрировано, что DSST чувствителен к изменениям когнитивного функционирования у пациентов с большим депрессивным расстройством и предлагает многообещающий инструмент для принятия клинических решений для мониторинга эффектов лечения этого и других расстройств, влияющих на когнитивные функции.
Выводы / выводы
DSST чувствителен к наличию когнитивной дисфункции, а также к изменениям когнитивной функции в широком диапазоне клинических групп, но имеет низкую специфичность, чтобы точно определить, какой когнитивный домен был затронут. Однако DSST предлагает практичный и эффективный метод мониторинга когнитивных функций с течением времени в клинической практике.
Ключевые слова: когнитивное функционирование, тест на замену цифровых символов (DSST), большое депрессивное расстройство (MDD), нейропсихологическое тестирование
ОПИСАНИЕ И ИСТОРИЯ
Тест на замену цифровых символов (DSST) изначально был разработан как экспериментальный инструмент для столетие назад исследователями, стремящимися понять ассоциативное обучение человека. 1,2 DSST — это когнитивный тест с использованием бумаги и карандаша, представленный на одном листе бумаги, который требует от испытуемого сопоставить символы с числами в соответствии с клавишей, расположенной в верхней части страницы. Испытуемый копирует символ в места под строкой чисел. Количество правильных символов в течение разрешенного времени, обычно от 90 до 120 секунд, составляет оценку ( рис.). 3 DSST, возможно, является наиболее часто используемым тестом во всей нейропсихологии благодаря нескольким неотъемлемым свойствам: краткости, надежности и минимальному влиянию языка, культуры и образования на результативность теста.Тем не менее, вопрос «что он измеряет» до сих пор не имеет окончательного ответа, что является следствием исторического контекста, из которого он возник.
Лист кодирования символов DSST. Рисунок перепечатан с Пателя и Курди. 3
Целью данной статьи является предоставление обзора DSST с указанием того, какие когнитивные операции требуются для его выполнения и на что может указывать снижение производительности DSST. Цель состоит в том, чтобы рассмотреть его полезность для мониторинга когнитивных функций с течением времени в клинической практике.Имея это в виду, отдельные исследования были выделены, чтобы помочь проиллюстрировать чувствительность теста к изменениям, а также то, как производительность DSST коррелирует с реальным функционированием, чтобы дать практикам понимание его использования для мониторинга эффектов лечения у пациентов. наличие ряда расстройств, с особым вниманием к его полезности для лечения большого депрессивного расстройства (БДР).
Полезность DSST в качестве клинического инструмента в нейропсихологии впервые стала очевидной, когда во время обследования солдат во время Второй мировой войны было показано, что он надежно отличает пациентов с повреждениями мозга от здоровых пациентов.Использование DSST расширилось после включения в шкалу разведки Векслера-Бельвью (WBIS), разработанную в 1939 г. 2 ; WBIS в значительной степени опирался на ранние версии DSST, датируемые по крайней мере 1900 годом. 1 Иногда называемая «кодирование» или «кодирование символов», парадигма тестирования сохранилась с небольшими изменениями в самой последней версии, найденной в Шкале интеллекта взрослых Векслера. (WAIS), который в настоящее время находится в четвертой редакции (WAIS IV). 4,5 Как субтест WAIS, DSST прошел многократную и тщательную психометрическую проверку, такую как надежность повторного тестирования и дискриминантная валидность в ряде выборок пациентов; однако между этими версиями существуют небольшие различия.
Исходный WAIS, разработанный в 1955 году, имеет 90 элементов стимула (количество пробелов, в которые копируются символы), все из которых были среди 67 элементов стимула в его предшественнице, WBIS. 2,6 DSST существенно не отличался в последующей версии WAIS, WAIS-Revised. Однако в WAIS-III продолжительность теста была увеличена с 90 до 120 секунд, форма ответа занимала всю страницу, а размер и расстояние между стимулами были увеличены, так что левшам на крючке больше не требовалось двигать руками. чтобы увидеть ключевые элементы.
Парадигмы кодирования символов, сопоставимые с DSST (с разными символами), включены в качестве субтестов в Краткую оценку познания при шизофрении и Повторяемую батарею для оценки нейропсихологического статуса. 7,8 В тесте модальностей символов и цифр используется, по сути, тот же метод, только в обратном порядке; вместо того, чтобы рисовать символы, соответствующие цифрам, испытуемый должен написать соответствующую цифру в поле. 9 Эта версия парадигмы кодирования имеет то преимущество, что ее можно легко изменить, чтобы позволить оральные ответы при нарушениях, которые влияют на двигательное функционирование (например, рассеянный склероз). 10
Компьютеризированные тесты предлагают еще один вариант для мониторинга изменений во времени в клинических условиях. Чтобы быть полезной, мера должна быть проверена на чувствительность к изменениям и надежность в популяции, в которой рассматривается клиническое применение. В этом направлении было предпринято несколько коммерческих попыток. Например, автоматизированная батарея Кембриджских нейропсихологических тестов, разработанная Cambridge Cognition, используется для отслеживания снижения памяти у пожилых людей с целью раннего выявления деменции. 11,12 Точно так же Cognigram, версия Cogstate Brief Battery, отформатированная для использования в клинике, состоит из 10-минутной батареи компьютеризированных задач, требующих внимания, скорости обработки, памяти и исполнительных функций, которые были проверены на чувствительность. для изменения ряда условий, включая MDD. 13–16 Оба этих теста коммерчески доступны и одобрены для клинического использования. THINC-IT — это свободно доступный компьютеризированный тест, который также включает анкету для выявления субъективных когнитивных жалоб; он предназначен для мониторинга изменений в MDD и все чаще используется, хотя еще не получил одобрения регулирующих органов. 17 Преимущество DSST перед компьютеризированными инструментами заключается в его простоте, скорости (2 минуты, в отличие от 10–15 минут для компьютеризированных опций) и легкой доступности. Подписка на компьютер или программное обеспечение не требуется; требуются только тестовая форма, пишущий инструмент и таймер. Как и в случае с компьютеризированной версией, достоверность и надежность бумажного DSST зависит от того, каким образом проводится тест. При оценке DSST учитываются как скорость, так и точность, что позволяет экзаменатору использовать нормы или ссылаться на результаты исследования для сравнения.
Как показано ниже, DSST клинически полезен, поскольку он чувствителен к когнитивному дефициту при широком спектре заболеваний и состояний головного мозга. Однако без дальнейшего тестирования пациента DSST не дает информации о природе дефицита. Широкое клиническое использование DSST позволило получить большие объемы данных, которые помогли пролить свет на то, что измеряет DSST, а также на значимость недостатков и изменений в его работе с течением времени.
Что измеряет DSST?
DSST измеряет ряд когнитивных операций.Для хорошей работы с DSST требуются неизменные скорость моторики, внимание и зрительно-перцепционные функции, включая сканирование и умение писать или рисовать (т. Е. Базовая ловкость рук). На успеваемость также может повлиять ассоциативное обучение. Например, если пары быстро усваиваются после нескольких первых попыток, скорость работы улучшится, потому что испытуемому не нужно будет обращаться к ключу, чтобы проверить точность каждой пары. Решение сознательно использовать эту стратегию обучения для повышения скорости работы требует исполнительных функций планирования и выработки стратегии.Рабочая память, еще одна исполнительная функция, вероятно, потребуется для того, чтобы держать в уме правила задач и для постоянного обновления требуемых пар символ-цифра.
Согласно широко используемому нейропсихологическому учебнику Лезака 18 , DSST является мерой «комплексного внимания», однако автор указывает, что литература по когнитивному старению также указывает на сильное влияние скорости моторики на работоспособность. Например, у пожилых людей одна только скорость копирования объясняет 72% разницы в производительности между молодыми и пожилыми группами. 18 Это открытие подтверждает наблюдение, что DSST является полифакторным тестом и что нарушение в любой из требуемых областей (т. Е. Скорости двигателя, связанной со старением) приводит к снижению производительности. Дарби и Уолш, , 19, подчеркнули, что выполнение DSST является последним общим путем для выражения весьма разнообразных типов нарушений, и описали (цитируя Кинсборна) ответы DSST как «конечный продукт интеграции зрительного восприятия, глазодвигательного аппарата и мелкой ручной моторики. , и психические функции.
Максвелл 20 утверждал, что DSST следует классифицировать как вербальный, а не служебный подтест в свете немного более высокой корреляции с коэффициентом вербального интеллекта, чем коэффициент служебного интеллекта в нормативной выборке Векслера. Laux и Lane 21 рассмотрели корреляцию DSST с другими показателями в литературе, а также предположили, что выполнение DSST связано с вербальными способностями.
Берес и Барон 22 измерили влияние активных тренировок на показатели DSST.Авторы показали, что как пожилые, так и молодые люди улучшаются не только в течение каждого дня, но и между днями. Хотя женщины старшего возраста показали более низкие результаты, чем молодые, на всех этапах тренировки, обе возрастные группы женщин улучшились довольно стабильно по сравнению с 20 введениями, проведенными в один и тот же день (вероятно, потому, что они изучали фактические пары символов). Кроме того, обе группы улучшались день ото дня, хотя каждый день им давали разные формы теста.Это наблюдение предполагает, что улучшение с воздействием происходит частично по причинам, не связанным с ассоциативным обучением пар. Эти результаты показывают, что исполнительная функция выработки стратегии или сознательного приложения усилий для изучения пар входит в число действий, которые влияют на результативность этого теста. Примечательно, что с практикой обе группы улучшились, и разница между группами оставалась довольно постоянной. Хорошо известно, что DSST чувствителен к возрастным изменениям. 23 Результаты Береса и Барона 22 предполагают, что возрастные эффекты связаны с возрастными различиями в скорости движения, а не с высшими когнитивными функциями.DSST оказался полезным инструментом для демонстрации возрастных различий в влиянии лекарств на когнитивные функции, например, из-за снижения клиренса, приводящего к более высоким концентрациям в плазме крови у пожилых людей, чем у более молодых. 24
Наконец, возможность того, что исполнительное функционирование способствует производительности на DSST, подтверждается выводами Торнтона и Кармоди. 25 Авторы использовали тест Symbol Digit для изучения взаимосвязи между переменными количественной электроэнцефалографии (QEEG) и когнитивными функциями. 25 Авторы показали, что производительность теста была связана с показателями QEEG, включая относительную мощность и когерентность в нескольких частотных диапазонах, особенно в лобной области мозга. 25 Эта корреляция конкретных показателей QEEG с активацией в лобных долях поддерживает теорию о том, что исполнительное функционирование играет роль в выполнении DSST.
Чувствительность и чувствительность к изменениям DSST
Дэвид Векслер 2 впервые описал чувствительность DSST к повреждению мозга в 1936 году.С тех пор было обнаружено, что DSST является единственным наиболее чувствительным тестом среди подтестов WAIS для определения наличия повреждения мозга и различения групп пациентов (включая здоровые группы сравнения). 26 Например, Glosser et al. 27 отметили чувствительность DSST у пациентов с корсаковским алкоголизмом, пациентов с повреждением правого полушария и пациентов с хроническим алкоголизмом. В то время как задержка психомоторного развития способствовала снижению работоспособности у этих групп пациентов, исследователи, используя другие когнитивные показатели, определили, что нарушения зрительно-перцептивной обработки также были вовлечены в выполнение DSST.
Чувствительность DSST частично обусловлена тем, что она является полифакториальной мерой. 28 Как упоминалось выше, снижение эффективности полифакторной меры может возникать по разным причинам в группах населения с различными нарушениями. Например, возрастное снижение работоспособности может быть отчасти связано со снижением скорости моторики, часто связанным со старением (как отмечалось ранее в этой статье). У пациентов-алкоголиков Корсакова, пациентов с повреждением правого полушария и пациентов с хроническим алкоголизмом дефицит производительности возникает из-за нарушений зрительно-восприятия. 27 Известно, что скорость обработки информации у больных шизофренией является критически нарушенной когнитивной способностью. Фактически, недостаточная скорость обработки, измеряемая с помощью DSST, может опосредовать широкий спектр других когнитивных нарушений и может дополнительно отражать окончательный общий путь нарушения в ряде простых и сложных когнитивных процессов, которые, вероятно, включают рабочую память и исполнительные функции. . 29
Способность DSST обнаруживать ухудшение скорости обработки данных также была полезна в качестве дополнительной когнитивной оценки при скрининге пациентов с сахарным диабетом 2 типа. 30 Было обнаружено, что у людей среднего и пожилого возраста сахарный диабет 2 типа связан с повышенным риском легких когнитивных нарушений и деменции. 30 Таким образом, краткие когнитивные тесты, такие как DSST, могут оказаться практичным и эффективным методом для использования в клинической практике для обнаружения снижения когнитивной обработки с течением времени. Интересно, что недавно были опубликованы отчеты о прогностическом характере более низких баллов по шкале DSST в отношении развития клинических и субклинических расстройств познания и подвижности. 31 С дополнительными подтверждающими исследованиями авторы постулируют, что более низкая скорость обработки, обнаруженная с помощью DSST, может служить типом биомаркера для расстройств познания, подвижности и, возможно, даже настроения. Использование DSST для изучения патофизиологии психомоторного замедления с возрастом также может дать представление о патологии возрастных заболеваний головного мозга. 31 Очевидно, полезность DSST в оценке и ведении пациентов по различным терапевтическим показаниям очевидна.
Чувствительность DSST к резким и хроническим изменениям — одна из его отличительных черт. По этой причине DSST использовался как стандартный инструмент в клинических фармакологических исследованиях еще с 1970-х годов. Обзор таких исследований может предложить средства для сравнительного анализа величины изменения стандартизованных единиц величины эффекта или в зависимости от корреляции DSST с другими биологическими показателями. Затем с этой точки зрения можно рассмотреть клиническую значимость изменений разной величины.
Roth et al. 32 оценили седативный эффект антигистаминных препаратов на серии тестов, включая DSST. Авторы продемонстрировали, что DSST может статистически значимо отличить когнитивный эффект антагониста h2 дифенгидрамина от плацебо с размером эффекта 0,28 (рассчитано на основе опубликованной статистики).
Thapar et al. 33 сравнили когнитивные и седативные эффекты нескольких анестетиков в дозах, обычно используемых в амбулаторной хирургии.Зависимой переменной была производительность на модифицированном DSST, рассчитанном на 1 минуту. В качестве стандартного контроля испытуемым вводили алкоголь до концентрации алкоголя в крови (BAC) 0,11%, дозы, связанной со значительной интоксикацией. Во время алкогольного опьянения результативность теста на замену цифрового символа была заметно снижена, и его результаты были примерно на 10 баллов ниже, чем у плацебо. Хотя эффекты обучения или практики могут возникать из-за того, что один и тот же тест проводится несколько раз, рандомизированный дизайн исследования преодолевает любые возникающие мешающие факторы.Различные величины когнитивного эффекта, измеренные с помощью DSST, могут использоваться для сравнительных выводов об относительном влиянии различных доз агентов, таких как алкоголь, на когнитивные способности (рис.). 33
Известно, что алкоголь влияет на производительность DSST; это наблюдение можно использовать в качестве ориентира для определения времени восстановления после введения седативных средств. На графике показаны эффекты с течением времени после приема 2 мг / 70 кг мидазолама (квадрат), 70 мг / 70 кг пропофола (кружок) и 50 мкг / 70 кг фентанила (треугольник) на характеристики DSST по сравнению с плацебо (ромб) и по отношению к эффект устойчивых уровней BAC примерно 0.11%. Воздействие алкоголя обозначено серой областью (среднее значение: центральная линия; крайние линии: ± 1 SEM). Закрытые символы представляют собой статистически значимые отличия от плацебо в данный момент времени. Рисунок перепечатан из Thapar et al. 33 Рекламное и коммерческое использование материала в печатном, цифровом или мобильном формате запрещено без разрешения издателя Wolters Kluwer. Пожалуйста, свяжитесь с [email protected] для получения дополнительной информации.
Greenblatt et al. 34 сравнили чувствительность к изменению DSST и электроэнцефалограммы (ЭЭГ) к эффектам однократной дозы 0.375 мг триазолама по сравнению с плацебо. Бензодиазепины (например, триазолам) — это широко назначаемые препараты для лечения тревоги, бессонницы, судорог, алкогольной абстиненции и многих других расстройств. По сравнению с плацебо, триазолам значительно ухудшил показатели DSST ( P <0,001) и увеличил бета-амплитуду на ЭЭГ ( P <0,002). 34 И DSST, и ЭЭГ изменения тщательно отслеживают изменения концентрации триазолама в плазме с течением времени. 34
DSST часто используется в качестве фармакодинамического маркера для оценки фармакокинетико-фармакодинамических взаимосвязей.Например, Greenblatt et al. 35 использовали DSST для оценки влияния возраста и пола на фармакокинетику и фармакодинамику 0,25-мг триазолама у 61 здорового мужчины и женщины в возрасте от 20 до 75 лет. Это двойное слепое перекрестное исследование продемонстрировало статистически значимое влияние возраста на показатели DSST перед введением, при этом более низкие исходные оценки у пожилых субъектов еще больше усиливают влияние возраста на показатели DSST. Процентное снижение показателей DSST с возрастом также было значительно больше у мужчин, чем у женщин.В аналогичном исследовании Greenblatt et al. 36 оценили влияние дозы и пола на фармакокинетику и фармакодинамику седативного золпидема у здоровых добровольцев мужского и женского пола не пожилого возраста и включили DSST в число фармакодинамических показателей. В этом плацебо-контролируемом четырехстороннем перекрестном исследовании оценка площади фармакодинамического эффекта под кривой показала значительное влияние пола, независимо от дозы, на DSST, так что эффекты на женщин были сильнее, чем на мужчин. 36
DSST достаточно чувствителен, чтобы различать изменения во времени между разными группами сна в исследованиях сна. Эксперименты со сном использовали DSST в качестве инструмента для изучения когнитивных эффектов хронического недосыпания. На рисунке показаны средние показатели компьютеризированного DSST (проверяемого каждые 2 часа) в выборке из 35 субъектов, рандомизированных на получение 4, 6 или 8 часов сна каждую ночь в течение 14 дней. 37,38 8-часовая группа показала некоторое улучшение в течение первых нескольких дней (возможно, обучающий эффект), тогда как 4-часовая группа отличалась от 8-часовой группы более чем на 12 баллов к концу первой недели. и продолжал снижаться в течение второй недели.В 6-часовой группе не было изменений по сравнению с исходным уровнем с течением времени. Tucker et al. 39 также измерили влияние лишения сна на показатели DSST и дали аналогичные результаты. Другой пример чувствительности DSST к хроническим изменениям иллюстрируется тестированием на воздержание хронических алкоголиков. Только DSST из набора нейропсихологических тестов смог измерить пользу от длительного воздержания (почти 2 года) по сравнению с кратковременным воздержанием (6 недель) при хроническом алкоголизме, что свидетельствует о его большей чувствительности к изменениям по сравнению с другими показателями. . 28
Эксперимент с хроническим ограничением сна включал рандомизацию в одну из трех доз сна (4-, 6- или 8-часовое время в постели за ночь), которые поддерживались в течение 14 дней подряд. Испытуемые тестировались каждые 2 часа каждый день; точки данных представляют собой среднесуточное значение (7:30 — 23:30), выраженное относительно исходного уровня. Исследование также включало 3 исходных дня (до прививки) и 3 дня восстановления. 37 Рисунок переиздан с разрешения журнала Journal of Sleep Medicine от Banks S, Dinges DF.Поведенческие и физиологические последствия ограничения сна. Дж. Клин Сон Мед . 2007; 3: 519–528; разрешение передано через Copyright Clearance Center, Inc. TIB указывает время нахождения в постели.
Широкое использование DSST во многих приложениях открывает уникальные возможности для сравнения. Например, разумно утверждать, что использование широко известных нарушений, таких как лишение сна, алкоголь или обычные фармакологические средства в качестве критериев, предлагает разумный подход к оценке клинической значимости изменения когнитивных функций на DSST.Недавний интерес к клиническому мониторингу когнитивных изменений у пациентов с БДР и чувствительности DSST к когнитивным изменениям в этой популяции предполагает, что истинная клиническая ценность может быть реализована путем понимания клинической значимости изменений в DSST.
Клиническая значимость у пациентов с БДР
Во многих исследованиях изучались нейропсихологические характеристики с использованием различных нейропсихологических тестов у пациентов с БДР и в целом наблюдались нарушения умеренного размера. 40 Кроме того, эти нарушения, по-видимому, присутствовали с первого депрессивного эпизода. 40 Недавний метаанализ управляющей дисфункции оценил величину нарушения по сравнению с контрольными субъектами с помощью широкого набора нейропсихологических тестов и пришел к выводу, что «БДР надежно ассоциируется с нарушением работы по нейропсихологическим показателям исполнительного функционирования». 41 В этом отчете данные 1904 субъектов, оцененных с помощью DSST в общей сложности 22 исследований, продемонстрировали ухудшение умеренной степени среди пациентов с БДР со средней величиной эффекта (Cohen’s d ) по сравнению с контрольными субъектами, равными 0.55 (доверительный интервал 0,34–0,75; P <0,001). Размер эффекта 0,55 соответствовал величине эффекта других исследованных показателей. У пожилых пациентов с депрессией по сравнению с пожилыми контрольными субъектами Небес и др. 42 сообщили о снижении DSST примерно в два раза выше этого значения и, кроме того, обнаружили, что показатели были хуже у пациентов с поздним по сравнению с ранним началом заболевания ( P <0,04).
Вортиоксетин, антидепрессант, предназначенный для лечения БДР, оценивался в 2 плацебо-контролируемых клинических испытаниях, а DSST использовался для оценки эффективности 10 и 20 мг вортиоксетина для улучшения когнитивной функции у пациентов с БДР. 43,44 В первом исследовании величина эффекта от лечения 10 или 20 мг вортиоксетина по шкале DSST составляла соответственно 0,51 и 0,52. 43 Второе исследование также показало положительный лечебный эффект на DSST, хотя и с меньшей величиной эффекта — 0,254 для 10–20 мг вортиоксетина. 44 Кроме того, метаанализ показал значительные эффекты вортиоксетина по сравнению с плацебо в улучшении когнитивных функций, оцениваемых с помощью DSST, у пациентов с БДР, и что эти улучшения были больше, чем у других антидепрессантов. 45
В более раннем отчете о пациентах с БДР, изученных через 6 месяцев после выписки из больницы по поводу эпизода БДР, DSST был тесно связан с величиной функционального восстановления на работе, в школе и в жилых помещениях, давая отношение шансов почти 20. 46 Следовательно, есть свидетельства того, что ухудшение и изменение, измеренные с помощью DSST, отражают значимые различия, относящиеся к клиническому ведению пациентов с БДР. Кроме того, растет понимание распространенности когнитивных симптомов и их влияния на жизнедеятельность пациентов с БДР, что приводит к более широкому признанию таких симптомов как клинически важных целей для терапевтического улучшения. 47 Хотя важность познания для функционирования и качества жизни может рассматриваться как самоочевидная, значимость данной степени нарушения или изменения в кратком измерении, таком как DSST, часто ставится под сомнение. Более совершенный, основанный на данных метод определения значимости определенного масштаба изменений будет представлять огромный интерес для клиницистов, стремящихся использовать этот тест для принятия клинических решений.
Как обсуждалось ранее, чувствительность DSST к изменениям является одной из его основных сильных сторон.Величину изменения производительности DSST, а также влияние на DSST болезненного состояния по отношению к состоянию здоровья можно представить с помощью стандартной статистики размера эффекта. Стандартный размер эффекта — это показатель, который позволяет сравнивать результаты различных исследований, например, тех, которые изучают предварительное лечение и последующее лечение или лечение (лекарство) по сравнению с плацебо, или те, которые исследуют величину дефицита (относительно нормы) в различных группах пациентов.
Чтобы оценить клиническую значимость статистически значимого когнитивного эффекта нового фармакологического агента, полезно рассмотреть эффекты ряда известных соединений, для которых клиническая значимость эффекта у здоровых добровольцев достаточно хорошо изучена.На рисунке показан один из способов рассмотрения клинической значимости величины эффекта путем прямого сравнения с известными эталонными показателями. 32,39,43,44,48–53 На рисунке показана степень нарушения, наблюдаемая при хорошо изученном воздействии этанола (т. Е. БАХ 0,088%), и сравнивается с таковой от 2 мг лоразепама, седативного средства. для лечения тревожных расстройств или симптомов или 150 мг дифенгидрамина, антигистаминного препарата с седативным действием, у здоровых добровольцев. Дополнительные сравнения включают величину эффекта и направление изменений после приема кофеина, лишения кофеина и лишения сна в течение 1 ночи.Хотя контрольные показатели острых побочных эффектов у здоровых добровольцев клинически не эквивалентны устойчивому 8-недельному положительному эффекту вортиоксетина у пациентов с БДР, эти примеры могут дать некоторый контекст для понимания значимости эффектов. Такой сравнительный анализ предлагает доказательную основу для вывода о том, что наблюдаемые улучшения показателей DSST имеют величину, которая может иметь клиническое значение. В самом деле, можно думать об улучшении этой величины как о сравнимом с устранением кратковременного эффекта аналогичной величины, возникающего в результате применения дозы БАХ и лоразепама, упомянутого выше.
Величина эффекта антидепрессантов на DSST у пациентов с БДР сравнивается с величиной эффекта у здоровых добровольцев для известных соединений, таких как острое потребление кофеина, депривация кофеина и дифенгидрамин (антигистаминный препарат). Сравнительный анализ величины эффекта известных соединений у клинически здоровых добровольцев служит руководством для оценки клинической значимости конкретных величин эффекта в познании. 32,39,43,44,48–53 Величина положительного эффекта указывает на улучшение когнитивного функционирования, а величина отрицательного эффекта указывает на снижение когнитивного функционирования.Верхняя часть графика показывает влияние лечения антидепрессантами на когнитивные функции, а нижняя часть иллюстрирует эффекты других агентов, которые, как известно, влияют на когнитивные функции у здоровых добровольцев. Цветной рисунок можно просмотреть онлайн на сайте www.psychopharmacology.com.
Границы | Сохранение обучения во время теста на замену символов и цифр у пациентов с шизофренией, контрольной группы того же возраста и пожилых людей
Введение
Шизофрения — психическое заболевание, характеризующееся положительными симптомами (например,g., галлюцинации и бред), негативные симптомы (например, аволиция и снижение эмоциональной выразительности) и тяжелые когнитивные нарушения. Поскольку когнитивный дефицит при шизофрении в значительной степени коррелирует с плохими функциональными результатами (1) и качеством жизни (2), разработка фармакологических и лечебных методов, направленных на эти нарушения, может быть очень полезной для клинического результата.
Познание не является единым целым, но может быть разделено на несколько областей.В исследованиях шизофрении в первую очередь интересуют следующие области: скорость обработки информации, внимание / бдительность, рабочая память, вербальное обучение, визуальное обучение, исполнительное функционирование и социальное познание (3). Комбинация этих доменов может по-разному влиять на общую клиническую картину снижения когнитивных функций при шизофрении. Экспериментальные задачи, которые сосредоточены на выявлении относительного влияния этих конкретных когнитивных доменов, необходимы, чтобы определить, какие нарушения наиболее выражены, чтобы обеспечить целевое лечение.
Было показано, что скорость обработки данных является очень отличительным и надежным фактором для характеристики когнитивных нарушений при шизофрении (4). Этот параметр отражает скорость выполнения различных когнитивных и сенсомоторных функций (5). С точки зрения традиционной экспериментальной психологии, скорость обработки можно представить как общую сумму трех различных этапов обработки информации, а именно перцептивного анализа, выбора ответа и выполнения ответа (6, 7).
Несмотря на то, что существует несколько нейропсихологических тестов для измерения сниженной скорости обработки данных, недавний метаанализ (8) продемонстрировал, что задача кодирования цифр-символов является наиболее чувствительным тестом, применяемым к пациентам с шизофренией. Более того, этот метаанализ выявил снижение скорости обработки данных как самый большой единичный дефицит когнитивных способностей при шизофрении (8, 9).
Задачи кодирования цифр и символов выполнялись двумя разными способами. В одной из версий, тесте замещения цифр и символов (DSST), символы должны быть нарисованы под соответствующими цифрами в соответствии с ключом комбинаций цифр и символов, указанным в верхней части листа.Вторая версия — это субтест по кодированию символов Краткой оценки познания при шизофрении, включенный в MATRICS Final Battery (7, 10). Эта задача не требует рисования символов, скорее, цифры (1–9) должны быть записаны как можно быстрее под соответствующими символами, которые представлены в строках на листе ответов. Эта версия задачи кодирования была названа тестом подстановки символов и цифр (SDST). В настоящем исследовании, как и в наших предыдущих исследованиях (5, 11), мы использовали SDST, чтобы избежать рисования незнакомых графических символов, что требует длительного процесса двигательного планирования.
При измерении скорости обработки с использованием задачи кодирования цифр и символов, по крайней мере, два фактора могут играть значительную роль. Во-первых, задачи кодирования цифр-символов имеют сильный сенсомоторный компонент (т.е. мелкую моторику написания символов или цифр). Снижение сенсомоторной скорости, характеризующееся более длительным инициированием и / или выполнением графических движений, действительно может существенно снизить производительность задачи кодирования. Предыдущее исследование Morrens et al. продемонстрировал, что у пациентов с шизофренией наблюдается замедление сенсомоторных и когнитивных функций и что эти два процесса не связаны друг с другом (11).
В дополнение к возможному сенсомоторному компоненту, вторым возможным фактором, который может влиять на измерение скорости обработки, является разный эффект (неявного) изучения конкретных комбинаций символа и цифры. Обучение — это хорошо известное нарушение при шизофрении (9, 12–14) в дополнение к скорости обработки информации. Как только взаимосвязь между символом и цифрой усвоена, больше не нужно полагаться на визуальное сканирование клавиши в верхней части административного листа, вместо этого для правильного ответа можно использовать рабочую или эпизодическую память.Эта стратегия может сократить время на поиск правильного ответа, что приведет к увеличению баллов за тест. Могут быть большие индивидуальные различия в скорости изучения этих отношений между символами и цифрами и в их емкости памяти. Аналогичным образом Bachman et al. (15) и Joy et al. (16) предположили, что снижение скорости когнитивной обработки данных при шизофрении может быть частично связано с дефицитом мнемоники. Другие исследования по этой теме пришли к выводу, что вклад памяти в производительность символьно-цифрового кодирования может быть относительно небольшим, но значимым (16).
Однако во многих из этих предыдущих исследований использовались подходы, основанные на регрессии, в которых эффективность кодирования коррелировала с дополнительными нейропсихологическими тестами (15). В более ранней версии шкалы интеллекта взрослых Векслера (WAIS-III) за тестом кодирования цифр-символов даже следовали неявные обучающие тесты для оценки запоминания отношений между символами и цифрами (17). Бахман и др. справедливо обосновал дополнительный экспериментальный подход, при котором задачей кодирования символов манипулируют для определения роли, которую несколько подпроцессов могут играть в задачах кодирования.Однако недостатком этого последнего подхода является то, что изменение задачи может иметь последствия для относительного вклада этих подпроцессов.
В этом экспериментальном исследовании движения пера испытуемых записывались на планшете под тестовым листом, чтобы точно измерить время, необходимое для записи каждой цифры (время записи), а также предшествующее время, необходимое для декодирования символа в его соответствующая цифра (время совпадения). Задача требует как можно быстрее записать цифры; следовательно, время записи обеспечивает оценку сенсомоторной скорости, тогда как время сопоставления отражает продолжительность когнитивных процессов, необходимых для поиска или вызова цифры, соответствующей символу стимула.
Поскольку время совпадения и время записи регистрировались для каждой отдельной цифры, уменьшение на комбинацию символ-цифра позволяет оценить как скорость, так и объем обучения в течение одного (90 с) проведения теста. Кроме того, проводя один и тот же тест в течение трех отдельных дней, мы смогли оценить объем долгосрочного изучения отношений между символами и цифрами.
Шизофрения ранее считалась генерализованным синдромом ускоренного старения (18).С самых ранних описаний Эмиля Крепелина шизофрения называлась «раннее слабоумие», что буквально означает «когнитивное снижение в молодом возрасте». Ряд исследований показал, что скорость обработки данных, измеренная с помощью SDST, является фундаментальным медиатором когнитивного снижения, связанного с возрастом (19, 20). Таким образом, сравнение показателей пациентов с шизофренией и пожилых людей может дать вторичную, но ценную информацию о том, в какой степени и в каких областях когнитивное снижение при шизофрении напоминает возрастное когнитивное нарушение, называемое «умеренным когнитивным нарушением».«Насколько нам известно, прямое сравнение показателей SDST между шизофрениками и пожилыми людьми никогда не проводилось.
Таким образом, настоящее исследование было организовано для изучения относительного вклада обучения и сенсомоторной скорости во время выполнения SDST. Пациенты с шизофренией, здоровые люди того же возраста и добровольцы пожилого возраста были протестированы, чтобы оценить различные эффекты этих факторов в разных группах. Первая гипотеза заключалась в том, что общая эффективность теста у пациентов с шизофренией будет ниже, чем у здоровых людей того же возраста.Кроме того, ожидалось, что это исследование воспроизведет хорошо известные результаты о снижении скорости письма при шизофрении. Поскольку у пациентов с шизофренией часто обнаруживались нарушения зрительного и вербального обучения и памяти (7), была выдвинута гипотеза о том, что у пациентов с шизофренией будет снижена скорость и объем усвоения отношений между символами и цифрами. Сравнение больных шизофренией и пожилых людей было экспериментальным.
Материалы и методы
Дизайн исследования
Наша исследовательская группа состояла из 30 пациентов со стабильной шизофренией, 30 контрольных участников того же возраста и пола и 30 пожилых добровольцев того же пола (в возрасте 65–85 лет).SDST вводили трижды в течение трех отдельных оценочных дней. Тест был проведен в соответствии с этическими принципами, берущими свое начало в Хельсинкской декларации, которые согласуются с Надлежащей клинической практикой, применимыми нормативными требованиями и в соответствии с протоколом исследования. Это исследование проводилось в университетской психиатрической больнице Даффеля, Бельгия, а протокол исследования был рассмотрен и одобрен этическим комитетом института.
Участников
Ранее упомянутые испытуемые были набраны из местного сообщества.Перед началом исследования все они предоставили письменное информированное согласие, и их право на участие в этом исследовании было оценено в соответствии с некоторыми критериями включения и исключения. Критериями включения пациентов были: (1) пребывание в стационаре или амбулаторно с шизофренией или шизоаффективным расстройством (DSM-IV), (2) наличие известного анамнеза шизофрении в течение не менее 12 месяцев, подтвержденного лечащим психиатром, и ( 3) получение стабильной антипсихотической терапии (максимум 2) в течение не менее 6 недель до скрининга.Критериями включения для всех участников были: (1) быть мужчиной или женщиной в возрасте от 18 до 55 лет (пациенты с шизофренией и молодые люди в контрольной группе) или от 65 до 85 лет (пожилые добровольцы) и (2) быть стабильным с медицинской точки зрения.
Критерии исключения, применимые ко всем участникам: (1) наличие у DSM-IV диагноза зависимости или злоупотребления психоактивными веществами в течение 3 месяцев до скринингового обследования (только зависимость от кофеина не исключала), (2) использование бензодиазепинов, трициклических антидепрессантов или антихолинергические препараты, (3) наличие положительного результата анализа мочи на злоупотребление наркотиками или положительный результат теста на алкоголь в выдыхаемом воздухе при скрининге в один из дней тестирования, (4) наличие клинически значимого острого заболевания в течение 7 дней до скрининга.Поскольку употребление алкоголя и наркотиков потенциально могло повлиять на данные исследования, перед началом каждого оценочного дня проводились дыхательный тест на алкоголь и анализ мочи на наркотики.
Тест замены символов на цифры
Задание было выполнено на двух последующих сессиях (день 1 и день 2) и в третий раз (день 7). SDST был первым заданием, которое выполнялось каждый день оценки в большой серии когнитивных тестов, которые будут опубликованы в другом месте. Чтобы избежать влияния циркадного ритма, время проведения теста было сопоставимым для каждого субъекта.
Задача кодирования, которая требовала преобразования 9 различных символов в цифры 1–9 в пяти строках, каждая из которых состоит из 25 символов, в соответствии с ключом из пар «символ – цифра», который был представлен в верхней части листа задания. Одни и те же комбинации символов и цифр повторялись в течение трех дней занятий. В соответствии с нашими предыдущими исследованиями (5, 11, 21) мы использовали обратную версию классического DSST, где цифры должны были быть написаны под символами, обозначенными SDST. Мы выбрали эту конструкцию для того, чтобы исключить усложнение процессов двигательного планирования отрисовкой сложных графических символов при выполнении SDST.Девять различных символов были представлены блоками. Последовательность, в которой они были представлены в каждом блоке, была рандомизирована.
Для выполнения этой задачи была выбрана тихая среда. Участников попросили расшифровать список символов один за другим как можно быстрее в пределах заданного предела 90 секунд на основе приведенного выше ключа, написав правильную цифру под соответствующим символом на листе бумаги, помещенном на дигитайзер (WACOM1218RE). с помощью специальной шариковой ручки нормального вида, чувствительной к давлению.Положение пера регистрировалось с частотой 200 Гц и с пространственной точностью 0,2 мм и сохранялось на стандартном персональном компьютере. Затем сигналы были отфильтрованы с помощью быстрого анализа Фурье. Эти оцифрованные записи позволили вычислить отдельные времена сопоставления и записи.
Идентичные инструкции повторялись каждый день перед началом задания. Отзыв не был предоставлен в конце сеанса. Все испытуемые должны были пройти практическое испытание в первый день оценки, состоящее из заполнения последних 10 пар символов и цифр, что позволило им ознакомиться с экспериментом.
Статистический анализ
Все данные были проанализированы с использованием общей линейной модели (GLM) с повторными измерениями в IBM ® SPSS ® Версия 22. Сначала мы проанализировали эффект сеанса (долгосрочное обучение) с группой (три уровня) в качестве промежуточного переменная субъектов и сеанс (или дни, с тремя уровнями) в качестве переменной внутри субъектов. Во втором анализе использовались Блок (пять уровней; краткосрочное обучение) и Сессия (три уровня) в качестве внутрипредметных переменных и Группа (три уровня) в качестве межсубъектной переменной.Мы провели отдельный анализ (1) количества правильных цифр, (2) среднего времени сопоставления на цифру и (3) среднего времени записи на цифру. Лямбда Уилка использовалась в тестах внутрипеременных эффектов. Значение p <0,05 считалось значимым.
Количество блоков, которые можно было проанализировать, зависело от наименьшего результата теста (правильное число), полученного участниками. Время сопоставления и записи анализировалось по пяти блокам (т.е. правильное число 45 или выше).Этот балл набрали во всех трех сеансах 25 пациентов с шизофренией, 28 пожилых добровольцев и 28 человек из контрольной группы. Включение большего количества участников в анализ приведет к слишком большому количеству пропущенных значений в четвертом и пятом блоках, тогда как анализ более пяти блоков приведет к нерепрезентативно низкому количеству участников. Для каждого блока рассчитывались среднее время сопоставления и среднее время записи. Были проанализированы только правильные цифры, и первая цифра ряда была исключена из анализа, потому что расстояние транспортировки до этого места было более 20 см вместо нормального 0.8 см. На третьем сеансе данные одного пациента отсутствовали.
Результаты
Основная цель настоящего исследования заключалась в оценке роли процессов обучения во время выполнения SDST. Во-первых, будут прописаны демографические данные (см. Демографические данные), а затем их общие результаты тестов на SDST [см. Тестовые баллы (количество правильных цифр)]. Время сопоставления и время написания тестовых баллов рассчитывались отдельно (см. Сопоставление долгосрочного обучения и время написания и Сопоставление краткосрочного обучения и время написания блоков за сеанс), а также дополнительные эффекты долгосрочного обучения (раздел «Долгосрочное обучение»). Оценивались согласование обучения и время письма) и краткосрочное обучение (см. Сопоставление краткосрочного обучения и время написания блоков за сеанс).В последнем разделе (см. Оценка влияния краткосрочного обучения на оценку SDST) был вычислен относительный вклад краткосрочного обучения в общую оценку SDST.
Демография
Демографические характеристики трех исследуемых групп показаны в таблице 1. Все пациенты принимали антипсихотические препараты во время тестирования. Шестнадцать пациентов с шизофренией принимали более одного антипсихотического препарата. Распределение различных антипсихотических препаратов и диапазон суточных доз суммированы в другом месте (22).Семь молодых людей из контрольной группы, два пациента с шизофренией и ни один пожилой человек не были левшами. GLM-анализ повторных измерений был проведен в отношении выполнения SDST (правильное число) для молодой контрольной группы с «Сеансом» как внутрисубъектной переменной и «Ручностью» как межсубъектной переменной. «Ручка» не оказала существенного влияния на общую оценку теста. Группа шизофрении имела более низкий средний IQ, измеренный Тестом чтения для взрослых / ART (голландская версия: Nederlandse Leestekst voor Volwassenen / NLV), чем контрольная группа ( ± = 3.96, p = 0,0002) и пожилой группе ( t = 4,71, p <0,0001).
Таблица 1 . Демография .
Результат теста (количество правильных цифр)
Среднее количество правильных цифр за сеанс показано на рисунке 1 для каждой группы. Этот рисунок ясно показывает увеличение производительности задания (эффект долгосрочного обучения) за три сеанса, который был значительным [ F (2,85) = 36.21, p. <0,001]. Этот эффект обучения был примерно одинаковым в трех группах (Сессия * Групповое взаимодействие p = 0,119).
Рисунок 1. Средние и SE количества правильных цифр за сеанс для пациентов с шизофренией, пожилых добровольцев и молодых людей в контрольной группе .
В среднем три группы значительно различались по общему баллу [ F (2,86) = 21,69, p <0.001]. И пациенты с шизофренией, и пожилые добровольцы набрали меньший балл по тесту, чем контрольная группа ( p <0,001). На рисунке 1 создается впечатление, что группа шизофрении показала себя даже хуже, чем пожилые люди, но разница между этими группами не была значимой ( p = 0,07), но это было верно только во время первого сеанса ( p = 0,028). После включения IQ в качестве коварианты в анализ разница между группами пациентов с шизофренией и контрольной группой оставалась значимой [ F (1,56) = 23.61, p <0,0001], но разница между шизофренией и пожилыми людьми на сеансе 1 была уменьшена до незначимой [ F (1,57) = 0,60, p = 0,443].
Долгосрочное согласование обучения и время письма
Среднее время сопоставления на цифру и среднее время записи на цифру представлены на рисунке 2 для каждого сеанса и каждой группы.
Рис. 2. Средние значения и SE для сопоставления и записи времени за сеанс для пациентов с шизофренией, пожилых добровольцев и контрольной молодежи .
Среднее время согласования за сеанс
Рисунок 2 демонстрирует, что время совпадения отражает производительность SDST на рисунке 1. Был обнаружен явный эффект обучения в течение сеансов [ F (2,85) = 32,46, p <0,0001], что было одинаковым для трех групп. [Группа * Взаимодействие во время сеанса: F (2,85) = 1,49, p = 0,206]. В среднем по всем сеансам время сопоставления в каждой группе значительно отличалось друг от друга [ F (2,86) = 13.39, p. <0,001]. Запланированные контрасты показывают значительную разницу между пациентами и контрольной группой ( p <0,0001), между пациентами и пожилыми ( p = 0,002 после коррекции Бонферрони), но не между пожилыми людьми и контрольной группой ( p = 0,167). IQ (ART) как ковариант был значимым [ F (1,85) = 14,50, p = 0,0003]. IQ не повлиял на разницу между пациентами и контрольной группой ( p = 0,001), но уменьшил разницу между пожилыми и шизофреническими участниками до несущественной ( p = 0.282).
Среднее время письма за сеанс
Время записи, показанное на Рисунке 2, не сильно различается в течение сеансов тестирования, и эффект сеанса не был значительным [ F (2,85) = 1,36, p = 0,262]. Следовательно, мы можем сделать вывод, что в написании цифр не было очевидного обучения. Также не было значимым взаимодействие группа * сеанс [ F (4,170) = 0,45, p = 0,771]. С другой стороны, различия между группами были относительно большими и значительными [ F (2,86) = 26.37, p. <0,0001]. Пожилые люди писали значительно медленнее, чем пациенты ( p = 0,0003), а пациенты писали значительно медленнее, чем контрольная группа ( p = 0,001).
Краткосрочное обучение и время написания блоков за сеанс
Эффекты внутрисессионного обучения показаны на рисунке 3, на котором показано среднее время сопоставления и записи на цифру для каждого из пяти блоков в трех сеансах.
Рисунок 3.Средство и SE для записи и сопоставления времени на блок и сеанс для пациентов с шизофренией, пожилых добровольцев и контрольной молодежи .
Среднее время согласования на блок
На рисунке 3 показано уменьшение времени согласования по блокам и по сеансам. Анализ повторных измерений GLM подтвердил, что время сопоставления значительно уменьшилось по блокам [краткосрочное обучение; F (4,75) = 21,66, p <0,0001] и больше сессий [долгосрочное обучение; F (4,75) = 21.66, p. <0,0001]. Снижение по блокам было примерно одинаковым в трех сеансах [ F (8,71) = 1,74, p = 0,105] и, похоже, было одинаковым в трех группах [ F (8,150) = 1,709, p. = 0,101], но взаимодействие высшего порядка (сеанс * блок * группа) было значимым [ F (16,142) = 1,79, p = 0,038]. Поэтому для каждого сеанса проводился отдельный анализ. В этих анализах был протестирован только эффект линейного блока (т.е., линейное уменьшение времени согласования по блокам; см. пунктирные линии на рисунке 3). В сеансе 1 этот эффект линейного блока был значительным [ F (1,78) = 31,04, p <0,0001], обозначая значительный краткосрочный эффект обучения (уменьшение количества блоков), но этот эффект обучения был аналогичным для три группы [блок * группа Линейная: F (2,78) = 0,03, p = 0,597]. Во второй и третьей сессиях большее количество участников достигли минимального критерия в 45 правильных цифр, но анализ линейных тенденций дал аналогичные результаты [сессия 2: блок: F (1,83) = 29.08, р. <0,0001; блок * группа Линейный: F (2,83) = 2,75, p = 0,070; сессия 3: блок: F (1,83) = 25,20, p <0,0001; блок * группа Линейный: F (2,83) = 1,95, p = 0,148]. Таким образом, эти результаты предполагают, что скорость и объем краткосрочного обучения (повторение по блокам) были одинаковыми в трех сессиях и примерно одинаковыми в трех группах.
Среднее время записи на блок
Время записи на рисунке 3 показывает, что между блоками и сеансами не так много изменений.Единственный заслуживающий внимания результат — это относительно долгое время письма пожилых участников.
Анализ времени записи с сеансом и блоком в качестве переменных внутри субъекта и группой в качестве переменной между субъектами показал, что эффект сеанса не был значительным, но эффект блока был [ F (4,75) = 5,60, p = 0,0003]. Ни одно из взаимодействий также не было значимым. В первом сеансе эффект линейного блока был незначительным ( p = 0.216), но линейное взаимодействие блок * группа было значимым [ F (2,78) = 3,55, p = 0,033]. Вероятно, это связано с небольшим сокращением времени письма пожилыми людьми, но не двумя другими группами. Во втором и третьем сеансах линейный эффект блока и линейные взаимодействия блоков * группы не были значимыми, что указывает на то, что время письма в этих сеансах оставалось стабильным.
Оценка влияния краткосрочного обучения на показатель SDST
Чтобы оценить вклад линейного уменьшения времени сопоставления в оценку SDST, мы оценили оценку, которая была бы получена, если бы время сопоставления (mt) и время записи (wt) первого блока (т.е.е., mt1 и wt1) поддерживались по всем блокам в течение 90 секунд теста [т.е. оценочная оценка = 90 / (mt1 + wt1)]. То же самое мы сделали для пятого блока. Результатом этой оценки для сеанса 1, то есть для стандартного проведения теста, стало то, что оценка всех участников улучшилась, в частности, с 50 до 56 для пациентов с шизофренией, с 52 до 64 для пожилых людей и с 66 до 72. для элементов управления. Это увеличение на 12, 23 и 9% соответственно. Однако следует оговорить, что не все участники показали уменьшение времени сопоставления по блокам.Наклоны значительно варьировались, причем самый большой диапазон обнаружен в группе пациентов с шизофренией (от +78 мс / блок до -301 мс / блок; среднее = -37 мс / блок) по сравнению с диапазонами молодых контрольных (от + 50 мсек / блок). / блок до -284 мс / блок; среднее = -39 мс / блок) и пожилых добровольцев (от + 38 мс / блок до -236 мс / блок; среднее = -55 мс / блок).
Обсуждение
Сводка результатов
Основная цель этого исследования состояла в том, чтобы оценить, в какой степени различия в обучении символьным цифрам влияют на производительность по SDST.Настоящие результаты показывают, что повторение пар «символ-цифра» во время проведения одного теста (краткосрочное обучение) и повторение одного и того же теста в течение нескольких дней (долгосрочное обучение) привело к значительному сокращению времени сопоставления. Интересно, что эти эффекты обучения на время сопоставления были примерно одинаковыми для пациентов, контрольной группы того же возраста и пожилых участников, в то время как общая оценка теста различалась между группами. Напротив, время записи, отражающее сенсомоторную скорость, оставалось примерно равным по сравнению с повторениями символа и цифры.Пациенты имели наименьший общий балл и наибольшее время сопоставления; однако разница между пациентами с шизофренией и пожилыми людьми перестала быть значимой после контроля более низкого IQ пациентов. Сенсомоторная скорость оказала меньшее влияние на общую производительность теста, но между тремя группами были существенные различия, причем пожилые люди явно писали медленнее всех.
Обоснование выбранного методологического подхода
В экспериментальном подходе к задаче кодирования, подобном принятому Бахманом и др.(15) пары один символ – цифра представлены проба за пробой, и в каждом испытании участник должен быстро решить, идентична ли представленная комбинация одной из пар цифра – символ в справочном коде, который одновременно отображается на экране ПК. . В более распространенной бумажно-карандашной версии задачи участник может работать в своем собственном темпе и может (научиться) комбинировать действия по написанию цифры и поиску следующей цифры, которая соответствует следующему символу параллельно.Мы решили включить экспериментальный подход в непрерывную версию с бумагой и карандашом, потому что запись движений пера позволяет отдельно измерять время реакции (теперь обозначается временем «совпадения») и время выполнения ответа (время «записи»).
Кроме того, чтобы обеспечить объективную оценку обучения, мы адаптировали представление символов, которые необходимо было кодировать. В стандартных тестах на кодирование символов не все девять символов уже показаны в первом блоке, но они вводятся постепенно, чтобы способствовать изучению отношений между символами и цифрами.Однако для нашей версии SDST мы предпочли с самого начала отображать все девять символов с одинаковой частотой. В результате повторение одной и той же пары символ-цифра разделялось в среднем восемью другими парами. Тем не менее, значительное обучение действительно произошло, о чем свидетельствует линейное уменьшение времени сопоставления для блоков из девяти символов.
Влияние учебных процессов на результат теста SDST
Сравнение величины эффектов обучения с оценками SDST показало, что влияние процессов обучения на оценку SDST у больных шизофренией, пожилых и молодых людей в контрольной группе сильно варьируется от человека к человеку.Средние эффекты обучения, обнаруженные в настоящем исследовании около 12% в группе шизофрении и 23% в группе пожилых людей, можно классифицировать как довольно существенные. Это согласуется с выводами, сделанными Bachman et al. (15) и Джой (16). Это отклоняется от интерпретации Салтхауса (23), в которой факторам памяти отводится лишь «очень небольшая роль в возрастном снижении производительности цифр и символов».
Идентификация учебных процессов
Повторение одного и того же задания приводит к обучению.Следовательно, уменьшение времени сопоставления по блокам в рамках одного сеанса, а также по нескольким сеансам должно быть результатом процесса обучения. Но что именно усваивается при повторении пар символ-цифра, менее ясно. Известно, что в поиске совпадающей цифры участвуют два критических процесса: визуальное сканирование (24) и реляционная память (16). Во-первых, визуальное сканирование относится к раннему обнаружению и идентификации визуальных стимулов либо отдельно, либо в присутствии конкурирующих стимулов.Роль визуального сканирования подчеркивается, когда участники часто обращаются к кодовой клавише во время проведения теста. Возможно, визуальное сканирование можно улучшить, изучив положение символов в ключе. Во-вторых, реляционная память в этом контексте относится к памяти для ассоциаций в SDST (10, 12). Изучение отношений между символами и цифрами снизит необходимость поиска, что автоматически приведет к сокращению времени сопоставления. Третий процесс, который может быть задействован в сокращении времени сопоставления при повторениях, — это изменение стратегии выполнения задачи.Нарушение выбора ответа (25, 26), т. Е. Процесса сопоставления стимулов с конкретными ответами и принятия решений, возможно, может вызвать в значительной степени более низкую производительность, наблюдаемую при шизофрении. Большинство участников начнут с выполнения сопоставления и письма строго друг за другом, в то время как некоторые участники могут научиться выполнять часть письма и сканирования параллельно. В этом случае поиск следующей цифры уже начался во время более или менее автоматической записи текущего числа.В целом, различные процессы обучения могут способствовать сокращению времени сопоставления, но их относительный вклад не может быть выведен из настоящего исследования. Чтобы найти более развернутые ответы, необходимы экспериментальные изменения задачи, такие как манипуляции, проверенные Бахманом и др.. На данный момент мы можем только сделать вывод, что эти процессы обучения произошли непреднамеренно и, следовательно, должны обозначаться термином «неявное обучение». Важным результатом этого исследования является то, что скорость этого неявного обучения существенно не различалась между тремя группами.
Сенсорно-моторная скорость
Второй целью нашего исследования было оценить влияние различий в скорости записи на оценку SDST. Групповые различия в скорости письма были очень значительными, но меньше, чем групповые различия во времени сопоставления. Пациенты с шизофренией писали значительно медленнее, чем контрольная группа того же возраста, а у пожилых людей скорость письма была самой низкой. Влияние снижения скорости письма при шизофрении и пожилых людей на общий результат теста было меньше, чем предполагаемые эффекты обучения (для шизофрении обучение + 12%, скорость письма + 4%; для пожилых людей обучение + 23%, скорость письма. + 13%).Это приводит нас к выводу, что обычное определение результатов теста кодирования символов приводит к недооценке скорости обработки информации, особенно для пожилых людей.
Сравнение шизофрении и пожилых людей
В это исследование были включеныздоровых пожилых людей, чтобы сравнить снижение скорости обработки информации у больных шизофренией с нормальным возрастным когнитивным снижением. При корректировке сенсомоторной скорости и использовании только времени сопоставления в качестве показателя скорости обработки пациенты показали худшие результаты по сравнению с пожилыми добровольцами (в возрасте 65–85 лет).Однако, когда была принята во внимание оценка преморбидного интеллекта (тест чтения для взрослых), различия во времени сопоставления перестали быть статистически значимыми, в то время как разница между пациентами и контрольной группой того же возраста все еще оставалась значимой. Хотя сходство между пожилыми людьми и пациентами с шизофренией по времени совпадения поразительно, мы не можем сделать вывод из этих данных, следует ли рассматривать шизофрению как «раннее слабоумие». Кроме того, следует признать, что у пожилых людей была небольшая, но значительно меньшая сенсомоторная скорость.Только сенсомоторная скорость дифференцировала все три группы.
Ограничения исследования
Из-за отбора пациентов может существовать предвзятость, поскольку в это исследование были включены только пациенты, которые смогли заполнить батареи тестов. Поэтому нейрокогнитивные способности отобранных пациентов могут быть выше, чем у группы шизофрении в целом. Таким образом, результаты этого исследования нельзя распространять на всю популяцию пациентов с шизофренией. Однако средний балл по шкале SANS для пациентов с шизофренией составляет 25 баллов.7 (SD 17,39), который был измерен во время скринингового визита, сопоставим со средним показателем SANS 23,0 (SD 14,6), обнаруженным в большой гетерогенной выборке пациентов с шизофренией (27). Кроме того, только 4,2% нашей выборки исследования были исключены после скринингового визита, что позволяет предположить, что внутренняя валидность нашего исследования высока.
Значение для будущих исследований и клинической практики
Существует множество способов администрирования задач кодирования символов и цифр — от классической задачи письма ручкой и бумагой до чисто компьютеризированного теста, который требует простого нажатия кнопки при появлении правильной комбинации символа и цифры.Эти разные методы могут требовать различных когнитивных подпроцессов в общей оценке теста. В качестве примера этого, настоящее исследование ясно показало, что время, затрачиваемое на моторную часть теста, должно быть принято во внимание при интерпретации результатов теста символьно-цифрового кодирования как меры скорости обработки информации. Большая разница между отдельными участниками в скорости краткосрочного обучения может служить аргументом в пользу необходимости дополнительной информации о тестах памяти, чтобы оценить, в какой степени (возможно) низкий балл SDST был результатом неуспеваемости.Некоторые здоровые добровольцы спонтанно упомянули в конце сеанса, что они запомнили комбинации символов и цифр, но мы не давали анкету, чтобы сделать дальнейшие выводы относительно различий в осведомленности между группами. Таким образом, мы предполагаем, что добавление анкеты самооценки или наблюдателя-оценщика может быть полезным для рассмотрения возможности различных явных и неявных стратегий обучения.
Хотя шизофрения часто характеризуется пониженной скоростью обработки информации, настоящее исследование показало сходство с контрольной группой и пожилыми людьми в том, что касается скорости и количества как краткосрочного, так и долгосрочного неявного обучения.Это было обнаружено, несмотря на общее обнаружение нарушения рабочей памяти и более низкой скорости явного вербального и визуального обучения при шизофрении. Поскольку мы предполагаем, что повышение скорости обработки может быть предсказуемым для функционального результата, мы рекомендуем уделять больше внимания неявному обучению в будущих исследованиях шизофрении и при разработке конкретных программ реабилитации.
Заключение
Мы можем сделать вывод, что оба исследованных фактора повлияли на оценку скорости обработки с помощью теста на замену символов и цифр.Средний эффект обучения соотношению символ-цифра на оценку SDST был значительным, и большие индивидуальные различия в объеме обучения заслуживают большего внимания. Было показано, что влияние сенсомоторной скорости на общий результат теста меньше, чем эффекты обучения, но им нельзя пренебрегать, поскольку они приводят к недооценке скорости обработки информации, особенно для пожилых людей.
Обнаружение одинаковых эффектов непреднамеренного обучения у пациентов, их контрольной группы соответствующего возраста и пожилых участников приводит нас к выводу, что неявное обучение может сохраняться при шизофрении.Это открытие имеет важные последствия для разработки конкретных программ реабилитации пациентов с шизофренией.
Авторские взносы
Все авторы соответствовали критериям ICMJE, и все те, кто соответствовал этим критериям, были указаны в качестве авторов. Все авторы имели доступ к данным исследования и принимали окончательное решение о том, где представить эти данные.
Заявление о конфликте интересов
Это исследование финансировалось Janssen Research and Development, подразделением Janssen Pharmaceutica N.В. Г-н Янссенс и г-н Тиммерс являются сотрудниками Janssen Research and Development, подразделения Janssen Pharmaceutica N.V., Берс, Бельгия, и владеют акциями / опционами на акции компании.
Благодарности
Авторы хотели бы поблагодарить доктора Франсена (StatUA) за дополнительное статистическое руководство, г-жу Морсель за ее руководство и уточнение английского стиля письма, а также г-жу Аперс, г-жу Лаурис и г-жу Вермейлен за их поддержку в тестировании участники исследования.Авторы также благодарят участников исследования, без которых исследование никогда бы не было завершено.
Список литературы
1. Вайнбергер Д.Р., Галльхофер Б. Когнитивные функции при шизофрении. Int Clin Psychopharmacol (1997) 4 : 29–36. DOI: 10.1097 / 00004850-199709004-00006
CrossRef Полный текст | Google Scholar
4. Бребион Дж., Амадор Х, Смит М. Дж., Горман Дж. М..Нарушение памяти и шизофрения: роль скорости обработки информации. Schizophr Res (1998) 30 : 31–9. DOI: 10.1016 / S0920-9964 (97) 00123-0
CrossRef Полный текст | Google Scholar
10. Грин М.Ф., Нюхтерлейн К.Х., Голд Дж. М., Барч Д. М., Коэн Дж., Эссок С. и др. Подход к согласованной когнитивной батарее для клинических испытаний при шизофрении: конференция NIMH-MATRICS для выбора когнитивных областей и критериев тестирования. Биологическая психиатрия (2004) 56 : 301–7. DOI: 10.1016 / j.biopsych.2004.06.023
Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст | Google Scholar
12. Хоран В.П., Грин М.Ф., Ноултон Б.Дж., Винн Дж.К., Минц Дж., Нюхтерляйн К.Х. Нарушение неявного обучения при шизофрении. Нейропсихология (2008) 22 : 606–17. DOI: 10.1037 / a0012602
CrossRef Полный текст | Google Scholar
14.Morrens M, Hulstijn W, Sabbe B. Психомоторное замедление при шизофрении. Schizophr Bull (2007) 33 : 1038–53. DOI: 10.1093 / schbul / sbl051
CrossRef Полный текст | Google Scholar
15. Бахман П., Райхенберг А., Райс П., Вулси М., Чавес О., Мартинес Д. и др. Деконструкция дефицита скорости обработки при шизофрении: применение параметрического теста кодирования символов цифр. Schizophr Res (2010) 118 : 6–11.DOI: 10.1016 / j.schres.2010.02.1029
Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст | Google Scholar
17. Lezak MD, Howieson DB, Loring DW. Нейропсихологическая оценка. Издание четвертое . Нью-Йорк: Издательство Оксфордского университета (2004).
Google Scholar
19. Crawford JR, Bryan J, Luszcz MA. Гипотеза снижения исполнительной власти когнитивного старения: квалифицируются ли исполнительные дефициты как дифференциальные, и опосредуют ли они возрастное снижение памяти? Aging Neuropsychol Cogn (2000) 7 : 9–31.DOI: 10.1076 / anec.7.1.9.806
CrossRef Полный текст | Google Scholar
21. Морренс М., Хулстейн В., Саббе Б. Влияние атипичных и обычных нейролептиков на снижение скорости обработки и психомоторного замедления при шизофрении: поперечное исследовательское исследование. Clin Ther (2008) 30 : 684–92. DOI: 10.1016 / j.clinthera.2008.04.012
Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст | Google Scholar
22.Де Пикер Л., Корнелис С., Хулстейн В., Дюмон Дж., Франсен Э., Морренс М. Сохранение сенсомоторного обучения у пациентов со стабильной шизофренией, но не у пожилых участников, по сравнению с молодыми людьми из контрольной группы в двух вариациях Rotary Pursuit. Фронтальная психиатрия (2014) 5 : 165. DOI: 10.3389 / fpsyt.2014.00165
CrossRef Полный текст | Google Scholar
26. Кригер С., Лис С., Яник Х., Цетин Т., Галльхофер Б., Мейер-Линденберг А.Исполнительная функция и когнитивные подпроцессы в первом эпизоде, наивной шизофрении: анализ эффективности N-back. Am J Psychiatry (2005) 162 : 1206–8. DOI: 10.1176 / appi.ajp.162.6.1206
Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст | Google Scholar
шкаф для цифрового тестирования
Тест на замену цифровых символов (DSST) — это один из пяти когнитивных тестов в стандартной группе тестов BrainCheck, применяемых для оценки управляющих функций.Разработка DSST началась более ста лет назад, а ее полезность в клинических целях была установлена совсем недавно, в 1940-х годах. DSST широко используется в клинической нейропсихологии, прежде всего из-за своей простоты и доступности. Это часто используемый тест, который исключает влияние культуры, языка или образования на результаты тестирования. Преимущества диагностики были изучены в недавнем исследовании надежности удаленного тестирования («Исследование показало, что BrainCheck надежен при использовании в одиночку и на разных устройствах»).
Как работает оценка
Первоначально письменный тест на исполнительные функции с использованием одного листа бумаги, эта когнитивная оценка требовала от испытуемого сопоставить символы с цифрами на основе ключа / легенды наверху страницы (это было адаптировано нашими разработчиками и группой нейробиологов для цифровых мобильных устройств). поверхностей). Человек копирует символ в пробелы под строкой чисел; Пары цифра-символ могут быть простыми знаками препинания, диакритическими знаками или другими простыми символами (например, 1 / $, 2 / &… 7 /%, 8 / *, 9 / @).Количество символов, правильно подобранных в течение отведенного времени (например, в диапазоне от 1,5 до 2 минут), составляет оценку и позволяет экзаменатору применять нормы или обращаться к исследованию для сравнения.
Полевые врачи времен Второй мировой войны использовали этот тест для выявления повреждений мозга у солдат, и после включения его в шкалу интеллекта Векслера-Бельвью (WBIS) распространение выросло, причем самая последняя итерация была найдена в Шкале интеллекта взрослых Векслера-IV (WAIS). .
Цифровые платформенные когнитивные тесты, такие как DSST, независимо от того, проводятся они в клинических условиях или удаленно, представляют ценность для длительного наблюдения за пациентами.BrainCheck используется многими врачами для отслеживания ухудшения памяти у пожилых людей и для определения исходного уровня для раннего выявления деменции. Преимуществом DSST в рамках цифровой платформы является его легкая доступность для пациентов, а также нормативная оценка, позволяющая клиницисту быстро увидеть, как пациент работает по сравнению со здоровыми людьми в его или ее возрастной группе.
Как DSST используется для определения когнитивной функции
Тест на замену цифрового символа клинически полезен из-за его чувствительности к когнитивным нарушениям, вызванным широким спектром причин, от начала деменции до черепно-мозговой травмы или влияния лекарств на когнитивные функции.В то время как дальнейшее тестирование пациента необходимо для определения природы заболевания головного мозга или деменции, широкое клиническое использование DSST дало надежный набор данных, на которые можно ссылаться как на вспомогательные.
Когнитивное здоровье (умственные операции, такие как скорость движения, внимание, чтение, ловкость рук) определяется более высокими баллами в тесте на замену цифровых символов. Также оценивается ассоциативное обучение (вспоминание символов без ссылки на ключ / легенду). Активные усилия тестируемого по сокращению времени выполнения с использованием рабочей памяти также демонстрируют исполнительные функции (планирование и стратегия).Хотя комплексное внимание является частью результата, необходимо учитывать относительную медлительность пожилого тестируемого. Это один из недостатков теста карандаш и бумага по сравнению с цифровой версией: скорость копирования требует ручного написания символов, но перетаскивание или нажатие цифровой версии снижает различия в тесте, вызванные старением моторных навыков (Lezak MD. ). Нейропсихологическая оценка .).
В одном исследовании измерялось влияние «активной тренировки» на результативность, учитывая, что как пожилые, так и молодые люди улучшались в течение одного дня тестирования и между днями: они выучивали пары, а запоминание влияло на эффективность теста.Таким образом, возможен рандомизированный подход с большим набором символов с использованием цифровой платформы, что может устранить риски заранее напечатанного теста, который пациенты узнают и вспоминают при последующих посещениях.
В другом исследовании авторы использовали DSST для тщательного изучения переменных электроэнцефалографии (ЭЭГ) и когнитивных функций, выявив, что выполнение теста было связано с лобными долями мозга, подтверждая теорию о том, что исполнительное функционирование играет роль в производительности DSST.
Широкое использование DSST во многих клинических условиях позволило провести неожиданные сравнения.Новое внимание к клиническому долгосрочному мониторингу когнитивных изменений у пациентов и чувствительности DSST к когнитивным изменениям предполагает, что значительная клиническая ценность может быть получена путем понимания значимости изменения результатов теста цифровых символов.
Заключение
Тест на замену цифровых символов эффективен и чувствителен для выявления когнитивных нарушений, но не специфичен для конкретных когнитивных областей, которые нарушены в широком диапазоне групп населения.Это может иметь клиническое значение при использовании в составе определенной батареи, скорости обработки, исполнительной функции и рабочей памяти. Специалисты по неврологии и другие клиницисты считают, что даже повторная оценка или измерение помогает сформулировать выводы относительно когнитивных дисфункций. Когда ваша цель — выявить нарушение (в целом) или отследить потенциальное ухудшение состояния пациента, а не конкретно диагностировать или найти причину, краткая и простая оценка, такая как цифровая версия DSST, приносит пользу любой практике.
Оценка DSST может коррелировать со способностью выполнять повседневные задачи или указывать на восстановление после потери функции. Тест также может служить практическим инструментом для выявления соответствующих эффектов лечения и лекарств. Для принятия решения врачом DSST и набор тестов в рамках платформы нейрокогнитивной оценки BrainCheck могут служить и дополнять более глубокие оценки на уровне отдельного пациента с автоматически записываемыми и отслеживаемыми результатами.
Свяжитесь с нами, чтобы узнать больше о том, как врачи используют платформу BrainCheck для тестирования функции Executive у своих пациентов и простого и последовательного мониторинга результатов пациентов.
Не обращая внимания на очевидное: метааналитическое сравнение задач кодирования цифровых символов и других когнитивных показателей при шизофрении | Психиатрия и поведенческое здоровье | JAMA Psychiatry
Контекст Сосредоточившись на потенциально локализуемых когнитивных нарушениях, метааналитическая литература по шизофрении упускает из виду самое крупное нарушение: задачи кодирования цифровых символов.
Цель Сравнить степень нарушения шизофрении при выполнении задач по кодированию с нарушениями при использовании других традиционных нейропсихологических инструментов.
Источники данных Электронные базы данных MEDLINE и PsycINFO и списки литературы из определенных статей.
Выбор исследования Англоязычные исследования с 1990 года по настоящее время, сравнивающие показатели пациентов с шизофренией и здоровых людей при выполнении задач по кодированию и когнитивных показателей, представляющих как минимум 2 другие когнитивные области. Из 182 идентифицированных исследований 40 соответствовали всем критериям для включения в метаанализ.
Извлечение данных Средние значения, стандартные отклонения и размеры выборки были извлечены для кодирования символов цифр и 36 других когнитивных переменных.Кроме того, мы записали потенциальные переменные клинического модератора, включая хронологию / тяжесть, статус лекарственного средства, возраст и образование, а также потенциальных модераторов дизайна исследования, включая вариант задачи по кодированию, сопоставление и дату публикации исследования.
Синтез данных В основном анализе были синтезированы данные 37 исследований с участием 1961 пациента с шизофренией и 1444 субъектов сравнения. Комбинация средних величин эффекта в исследованиях с помощью модели случайных эффектов дала средневзвешенный эффект для кодирования цифровых символов г = -1.57 (95% доверительный интервал, от -1,66 до -1,48). Этот эффект сравнивался с большим средним эффектом г = -0,98 и был значительно больше, чем эффекты для широко используемых показателей эпизодической памяти, исполнительного функционирования и рабочей памяти. Анализ переменных-модераторов показал, что различия в клиническом дизайне и дизайне исследований между исследованиями мало повлияли на эффект задачи кодирования. Сравнение с предыдущими метаанализами показало, что текущие результаты репрезентативны для более широкой литературы.Дополнительный анализ данных, полученных от родственников пациентов с шизофренией, также выявил заметные нарушения кодирования в этой группе.
Заключение Надежная и простая в управлении задача 5-минутного кодирования цифровых символов позволяет выявить неэффективность обработки информации, которая является центральной особенностью когнитивного дефицита при шизофрении и заслуживает систематического исследования.
Согласно данным сотен исследований, когнитивные нарушения в настоящее время широко признаны критическим и надежным признаком шизофрении.Метааналитические методы были полезны при сборке этой огромной литературы. В первом крупном синтезе Генрихс и Закзанис 1 обнаружили свидетельства значительных нарушений во всем диапазоне традиционных нейропсихологических тестов с некоторыми свидетельствами непропорциональных нарушений в области вербальной памяти. Другие метаанализы были более конкретно сфокусированы на эпизодической памяти, 2 , 3 исполнительном функционировании, 4 тесте сортировки карт Висконсина, 5 , 6 рабочей памяти, 7 и вербальной беглости. 8 , 9 Эти метаанализы, выделяющие области и показатели, связанные с префронтальной и височной областями мозга, отражают доминирующее мышление в когнитивных исследованиях шизофрении за последние два десятилетия. Большая часть этого исследования была мотивирована целью выявления и изоляции нарушений, которые могут быть отнесены к дисфункции определенных нервных субстратов, что впервые появилось в литературе по клинической нейропсихологии и сопровождало принятие и распространение нейропсихологических методов в исследованиях шизофрении.
Одним из непредвиденных последствий сосредоточения внимания на потенциально локализуемых нарушениях является снижение интереса к показателям скорости обработки. В данном контексте (после работы Salthouse 10 по когнитивному старению и более широкой факторно-аналитической литературы по интеллектуальным способностям 11 ) скорость обработки просто означает скорость, с которой могут выполняться различные когнитивные операции. Психометрически скорость обработки обычно индексируется количеством попыток простой задачи, которую субъект может выполнить в течение короткого интервала, порядка 60–120 секунд.Например, тест на подстановку цифровых символов из интеллектуальных шкал Векслера 12 отражает ускоренное выполнение ряда операций прямого сканирования, сопоставления, переключения и записи, поскольку испытуемые используют ключ из 9 пар цифр-символов для ввода связанных символов. с длинным рядом цифр. Несмотря на узкий подход к измерению, мы считаем, что этот параметр производительности представляет собой очень общее ограничение для когнитивной обработки. 10 То есть многие высшие когнитивные операции, включая процессы восприятия, операции кодирования и извлечения, преобразование информации, хранящейся в активной памяти, и процессы принятия решений, включают внутреннюю динамику, которая в значительной степени зависит от скорости.Общая важность скорости обработки отражается во включении этих задач во многие стандартные показатели интеллекта 12 , 13
Задачи кодирования, такие как тест цифровых символов Векслера, чувствительны к широкому спектру нейропсихиатрических состояний, 14 , 15 включая шизофрению, но они не были связаны со структурой или функцией в конкретных системах мозга. Два факта делают относительное отсутствие задач кодирования в метааналитической литературе особенно примечательным.Во-первых, нет недостатка в опубликованных данных, связанных с задачами — как показано ниже, эти меры использовались в десятках исследований шизофрении, опубликованных с 1990 года. Тем не менее, эти меры не были включены в обзор Генрихса и Закзаниса и обсуждались как вопрос второстепенный интерес только в 1 из других обзоров. 9 Во-вторых, несмотря на постоянную направленность когнитивных исследований при шизофрении на функции памяти, внимания, исполнительной и рабочей памяти, нарушения кодирования при шизофрении значительно более выражены, чем нарушения показателей из этих других когнитивных областей, как показано ниже ( см. также Генри и Кроуфорд 9 и Дикинсон и Голд 16 ).Другими словами, наибольшая величина эффекта, документированная в клинической нейропсихологической литературе по шизофрении, редко обсуждалась как центральная особенность болезни и не была предметом постоянных экспериментальных исследований.
Текущий метаанализ был предпринят для устранения этой важной аномалии путем тестирования величины когнитивных нарушений при выполнении задач по кодированию при шизофрении по сравнению с другими традиционными когнитивными инструментами, которые более широко используются и обсуждаются в литературе.Дополнительные цели состояли в том, чтобы изучить влияние потенциальных переменных-модераторов на выполнение задачи кодирования, включая клинические переменные (например, лекарство и хроничность) и переменные исследования (например, соответствие субъектов и размер выборки), а также поместить текущие результаты в контекст существующих метааналитическая литература, сравнивающая когнитивные способности пациентов с шизофренией и здоровых субъектов сравнения. Дополнительный анализ сравнивал задачи кодирования и другие когнитивные нарушения у родственников больных шизофренией.
Исследование и выбор переменных
Наш анализ был сосредоточен на индивидуальных показателях, а не на более широких когнитивных конструкциях (например, исполнительном функционировании и внимании). Хотя этот подход приводит к большому количеству переменных для сравнения и меньшему количеству исследований для каждого расчета величины эффекта, он позволяет избежать противоречивых предположений о структуре и составляющих более широких когнитивных способностей. 1 , 17
В качестве средства привязки анализа к задачам кодирования мы рассматривали исследования для включения только в том случае, если они сравнивали людей с шизофренией и здоровых людей в контрольной группе с помощью теста цифровых символов Векслера или близкого варианта, такого как письменная версия теста символьных цифровых модальностей. 18 (Группа тестов далее именуется «задачами кодирования» и «кодированием символов цифр»). Чтобы обеспечить возможность сравнения величины эффекта между различными показателями, мы также потребовали, чтобы в исследованиях были представлены результаты измерений как минимум 2 других когнитивные области.На практике в большинстве включенных исследований использовался широкий выбор показателей, которые можно было бы охарактеризовать как «полные нейропсихологические батареи». Для поиска статей для метаанализа использовались два подхода. Во-первых, статьи были идентифицированы посредством серии поисков в электронных базах данных MEDLINE и PsycINFO с комбинациями ключевых слов schizophreni *, cogniti *, neuropsychologi *, символа цифры, скорости обработки, скорости восприятия, скорости психомоторной реакции и . Обыски проводились с 1990 по апрель 2006 года.Дата начала была выбрана как точка, по которой широко использовались относительно современные диагностические критерии (например, DSM-III-R , выпущенный в 1987 г.) 19 . Во-вторых, мы провели поиск в списках литературы из этих статей, чтобы найти дополнительные публикации.
Для отбора исследований для обзора использовались следующие критерии: (1) В исследовании должны быть представлены результаты для задачи кодирования цифровых символов и результаты по крайней мере 2 других когнитивных задач, представляющих различные области когнитивной деятельности.(2) Исследование должно противопоставлять когнитивные способности пациентов с шизофренией и здоровых людей из контрольной группы. (3) Исследование должно основывать диагнозы шизофрении на современных диагностических критериях (например, DSM-III-R , DSM-IV или Международная классификация болезней, девятая редакция [ ICD-9 ] или более поздняя версия. ). (4) Результаты должны быть представлены с достаточной детализацией, чтобы можно было рассчитать величину эффекта. (5) Наконец, отчет об исследовании должен быть представлен на английском языке.В результате поиска в базах данных было выявлено более 2000 исследований. В первую очередь были проанализированы аннотации и названия, чтобы исключить исследования, которые явно не соответствовали критериям. Сто восемьдесят две статьи были оставлены для более детального изучения. Из них 81 не включал задачу кодирования. В 24 исследованиях задача кодирования была включена как часть составной переменной, но не сообщалась отдельно. Семнадцать исследований не включали здоровую контрольную выборку. Шесть исследований не включали адекватно охарактеризованную выборку больных шизофренией.В двух исследованиях сообщалось о результатах задачи кодирования, но не о результатах для других показателей. В 6 дальнейших исследованиях данных было недостаточно для расчета величины эффекта. Остальные 46 исследований были проверены на совпадение образцов. В тех случаях, когда в исследованиях использовались одни и те же или частично совпадающие выборки, мы использовали данные только одного исследования. Шесть исследований были исключены на этом основании, оставив 40 исследований, которые отвечали всем критериям включения для метаанализа. 20 -59
задач кодирования цифровых символов отслеживались для метаанализа во всех исследованиях.Другие когнитивные переменные отслеживались, если они появлялись по крайней мере в 3 включенных исследованиях. В целом, было проанализировано 36 когнитивных переменных в дополнение к задачам кодирования. Для презентации они были сгруппированы в 9 знакомых когнитивных областей. Примечательно, что хотя наш общий подход заключался в объединении данных отдельных тестов на основе отдельных тестов, в некоторых случаях мы объединяли данные из очень похожих тестов. Например, исследования, в которых сообщается о письменном тесте модальностей цифровых символов и других вариантах кодирования цифровых символов, были объединены с исследованиями цифровых символов Векслера для расчета общей величины эффекта кодирования цифровых символов.Мы также объединили данные из разных тестов на изучение списков слов и из разных наборов подсказок для задач на беглость букв и категорий. Были объединены оценки и оценки IQ с полной батареей, основанные на кратких формах IQ батареи, равно как и оценки чтения слов из теста Wide Range Achievement Test и Национального теста чтения для взрослых (конкретные ссылки на когнитивные измерения, упомянутые в этой статье, доступны в стандартном нейропсихологическом справочнике. Работает 60 ).
Мы записали информацию о ряде потенциальных переменных-модераторов.Клинические переменные включали тяжесть / хроничность заболевания, наличие и дозу антипсихотических препаратов, тяжесть симптомов и образование. Характеристики исследования включали в себя то, использовался ли тест цифровых символов Векслера или его вариант, были ли шизофреники и сравниваемые субъекты сопоставимы по возрасту и образованию, включали ли исследования большие или меньшие образцы шизофрении и были ли исследования опубликованы недавно или дольше. Переменные-модераторы сообщались непоследовательно.В случае симптоматики, например, в достаточном количестве исследований сообщалось о данных Краткой психиатрической рейтинговой шкалы, чтобы можно было изучить взаимосвязь общей симптоматики с когнитивными функциями. Однако слишком мало исследований сообщали данные о положительных и отрицательных симптомах, чтобы можно было провести значимый анализ.
Все анализы были выполнены с использованием пакета программного обеспечения для комплексного метаанализа. 61 Величина эффекта для каждой когнитивной переменной из каждого исследования рассчитывалась как средняя разница между шизофренией и здоровым контролем, деленная на объединенное стандартное отклонение и скорректированная на смещение небольшой выборки (Hedges g ). 62 Направление этих многочисленных величин эффекта было почти одинаково отрицательным, отражая худшие результаты пациентов с шизофренией, чем у сравниваемых субъектов. Эти значения были взвешены и объединены для каждой переменной с помощью модели случайных эффектов, а не более широко используемой модели фиксированных эффектов. 63 , 64 Этот консервативный метод оценки дает более обобщаемые оценки параметров, чем те, которые были бы получены с помощью модели с фиксированными эффектами, что наиболее четко проявляется в больших стандартных ошибках и доверительных интервалах и меньших оценках z . 63 Мы также рассчитали 95% доверительный интервал и статистику χ 2 , Q, что указывает на однородность величины эффекта в разных исследованиях. 64 Чтобы изучить возможную предвзятость публикации, мы вычислили отказоустойчивый N Орвина, 65 , который представляет собой количество неопубликованных исследований с нулевыми эффектами, которые потребуются для уменьшения полученного размера эффекта до незначительного уровня (установлен на 0,2 для настоящий анализ). Мы также исследовали систематическую ошибку публикации графически с помощью воронкообразного графика. 66 Воронкообразная диаграмма отображает точечную оценку размера эффекта для отдельных исследований (здесь Hedges g ) в зависимости от точности оценки (здесь стандартная ошибка). Отсутствие симметрии относительно общей величины эффекта, особенно дисбаланс в пользу больших эффектов среди исследований с более низкой точностью, может указывать на предвзятость публикации.
Наша гипотеза заключалась в том, что размер эффекта задачи кодирования будет больше, чем размер эффекта для других переменных. Мы проводили эти тесты в рамках групп исследований; то есть сравнение для каждой когнитивной переменной проводилось в подгруппе исследований, в которых сообщалось как о задаче кодирования, так и о переменной-компараторе, чтобы гарантировать, что по интересующим параметрам сравниваются одни и те же объекты. 9 В частности, для каждого отдельного исследования мы рассчитали величину эффекта «различия» и стандартные ошибки, сравнивая задачу кодирования с любой другой когнитивной переменной. Затем эти разностные баллы были объединены, переменная компаратора на переменную компаратора, с помощью модели случайных эффектов, и результирующая величина комбинированного эффекта была оценена с помощью тестов /. Таким образом, каждый значимый результат показал, что размер эффекта задачи кодирования был достоверно больше, чем размер эффекта для переменной-компаратора в рамках согласованной группы исследований и субъектов.
Дополнительный анализ изучал величину эффекта задания кодирования у родственников людей, больных шизофренией. Ни один из 5 существующих метаанализов когнитивных нарушений у родственников больных шизофренией 17 , 67 -70 не касался кодирования цифровых символов. Однако 7 исследований 30 , 35 , 39 , 41 -43,59 , выявленных в ходе нашего поиска, включали выборку родственников, а также образец шизофрении.Все относительные группы имели средний возраст более 32 лет, старше возраста наибольшего риска заболевания. Хотя этот набор относительных выборок был получен случайно в ходе нашего основного поиска в литературе, он, тем не менее, дал представление о том, как размер эффекта задачи кодирования по сравнению с другими величинами когнитивного эффекта у родственников с низким риском развития шизофрении.
Мы протестировали влияние переменных-модераторов на производительность задачи кодирования с помощью категориальных моделей.Для количественных переменных-модераторов мы использовали медианное разделение, чтобы разделить исследования на подгруппы. Мы вычислили статистику однородности Q против и Q для . Статистика Q w обозначает однородность или неоднородность исследований в подгруппах переменных-модераторов. Статистика Q bet проверяет значимость различий в величине эффекта между подгруппами переменных-модераторов, аналогично F-статистике. 71
Чтобы поместить текущие результаты в контекст другой подходящей метааналитической работы, мы собрали результаты метаанализов, которые касались тех же или сопоставимых когнитивных переменных в этой популяции. 1 , 2,4 , 5,7 -9,72 Несмотря на несомненное частично совпадение с текущим анализом, очень разные цели и критерии отбора исследований, используемые в разных обзорах, гарантируют, что разные исследования и предметы образцы лежат в основе их результатов. Скомпилированные результаты этих анализов послужили проверкой на возможность обобщения результатов текущего анализа. (Анализ Джонсона-Селфриджа и Залевски 4 использовал нестандартные расчеты размера эффекта и не был включен в компиляцию.)
Дополнительные таблицы, в которых указаны клинические, демографические и индивидуальные размеры эффекта для каждого исследования, доступны по запросу у соответствующего автора.
Первоначальный метаанализ со всеми 40 исследованиями дал размер эффекта задачи кодирования (модель случайных эффектов) г = -1,59. Значимая статистика Q (Q 39 = 96,7, P <0,001) указала на неоднородность исследований, превышающую ту, которую можно было бы ожидать на основе вариации выборки.Изучение распределения размеров эффекта показало, что эту неоднородность можно объяснить выбросами размера эффекта задачи кодирования. Все величины эффектов задач кодирования для 40 исследований попадали в диапазон менее 1 единицы размера эффекта (от г = -1,05 до г = -2,02), с тремя исключениями (значения г = -0,63, 23 г = −2,68, 34 и г = −2,63 73 ). Помимо эффектов различных задач по кодированию, в этих трех исследованиях не было ничего примечательного.Их исключение из анализа оказало незначительное влияние на полученный размер эффекта задачи кодирования (уменьшение с г = -1,59 до г = -1,57), но оставило группу из 37 исследований, которые были однородными в отношении кодирования символов цифр. переменная (Q 36 = 40,7, P = 0,21). Чтобы повысить обобщаемость результатов, дальнейший анализ был ограничен этими 37 исследованиями.
В этих исследованиях когнитивные результаты были проанализированы для 1961 пациента с шизофренией и 1444 здоровых субъектов сравнения.Взвешенный по выборке средний возраст пациентов с шизофренией составлял 31,5 года (диапазон средних значений исследования 15,4–44,9 года) по сравнению с 30,2 годами для контрольной группы (диапазон 15,1–48,9 лет). Для 22 исследований, в которых сообщалось об уровне образования пациентов, среднее значение составляло 12,3 года (диапазон 9,5–14 лет). В 20 исследованиях, в которых сообщалось об образовании в контрольной группе, сопоставимое значение составляло 13,7 года (диапазон 11,4-15,2 года). Продолжительность болезни широко варьировалась в разных исследованиях (от 0,1 до 16,2 года), составляя в среднем 9,1 года для 24 исследований, в которых была представлена эта информация.В таблице 1 представлены результаты метаанализа шизофрении и различия групп сравнения в эффективности кодирования цифровых символов и 36 других когнитивных показателей.
Критерии Коэна — 0,20 для малого эффекта, 0,50 для среднего эффекта и 0,80 для большого эффекта — служат руководством для интерпретации полученных величин эффекта. 74 Как показано в Таблице 1, когнитивные способности значительно ухудшаются при шизофрении во всех сферах деятельности, с большой средневзвешенной величиной эффекта г = -0.98. Анализ каждого когнитивного показателя дал значимое значение или для разницы между пациентами и объектами сравнения. Наибольшая полученная величина эффекта составила г = −1,57 для кодирования символов цифр, что почти в два раза превышает соглашение Коэна для большого эффекта. Эти величины эффекта также можно интерпретировать с точки зрения процента неперекрытия между распределениями результатов тестов для шизофрении и здоровых контрольных групп. 74 Большой средний размер эффекта означает, что распределение шизофрении и контрольной группы не совпадает примерно на 55%.Эффект кодирования символа цифры указывает на отсутствие перекрытия между распределениями на 73%. Отказоустойчивый N Орвина показал, что 281 исследование с нулевыми эффектами должно было быть выполнено, но не опубликовано, чтобы уменьшить размер эффекта задачи кодирования до 0,20. Изучение воронкообразного графика (рисунок) показало, что, за исключением выбросов задачи кодирования, большинство исследований были сгруппированы строго и симметрично вокруг общего эффекта, без дисбаланса между исследованиями малых и больших размеров эффекта при более низких уровнях точности.
Большая часть других полученных величин эффекта попала между г = -0,80 и г = -1,20, что близко к величине общего среднего эффекта. Измерения вербальной памяти составили около г = -1,20, как и IQ. Показатели исполнительного функционирования составили около г = −1,00. Показатели эпизодической зрительной памяти, рабочей памяти и скорости моторики обычно были около или ниже г = -0,90. Наименьшее значение было средней величиной эффекта г = -0.52 для постукивания пальцем недоминантной рукой.
При сопоставленных сравнениях размер эффекта задачи кодирования был значительно больше, чем размер эффекта, полученный для 33 из 36 других когнитивных переменных. Величина эффекта для 2 переменных, значимо не отличающихся друг от друга (вербальные парные ассоциаты, г = -1,12; непрерывный тест производительности AX, г = -1,13), были значительно меньше, чем размер эффекта задачи кодирования. Однако эти оценки были довольно неточными из-за ограниченной степени свободы и значительной неоднородности размера эффекта от исследования к исследованию (вербальные парные партнеры, Q 5 = 39.1; Тест непрерывной производительности AX, Q 3 = 26,5; оба P <0,001), что объясняет несущественные результаты. Категория беглости была единственной переменной-компаратором, которая была оценена из однородной группы исследований (Q 7 = 10,0, P = 0,19) и близка к кодированию символов по величине ( g = -1,41). Таким образом, величина эффекта для кодирования символов цифр — самая большая, задокументированная в этом корпусе исследований.
Метаанализ родственников больных шизофренией
Во многих отношениях результаты основного метаанализа были обобщены во вспомогательном анализе, сравнивающем родственников больных шизофренией со здоровыми людьми из контрольной группы (таблица 2).Из 9 широко известных когнитивных переменных, представленных 3 или более исследованиями в этой подгруппе, родственники показали значительное ухудшение по сравнению с контрольной группой в 6, несмотря на низкую метааналитическую мощность. Уровень когнитивного дефицита среди родственников был промежуточным между пациентами с шизофренией и субъектами сравнения, что отражалось в большом среднем эффекте г = -0,43. Полученная величина эффекта для кодирования цифровых символов составила г = -0,62, и это была надежная оценка, основанная на однородной группе исследований (Q 6 = 2.51, P = 0,87). Этот эффект сопоставим с наибольшими размерами эффекта, о которых сообщалось в более ранних метаанализах когнитивных функций у родственников больных шизофренией. 17 , 67 -70
Анализ переменных модератора
В ходе дальнейшего анализа выяснялось, повлияли ли важные клинические переменные и модераторы исследования на результаты задачи кодирования.В целом, как показано в Таблице 3, влияние переменных-модераторов было ограниченным. Анализ подгрупп исследований, характеризуемых разной степенью хронизации и тяжести заболевания, показал, что, за исключением пациентов с очень ранним началом и плохим прогнозом, более молодые пациенты с короткой продолжительностью заболевания значительно лучше справлялись с задачами кодирования, чем пожилые, более хронически больные. пациентов ( г = -1,44 против г = -1,62). Пациенты с очень ранним началом показали худшие результаты из трех групп ( г, = -1.72). (Удаление 4 ранних исследований 38 , 48 , 50 , 56 в альтернативном анализе уменьшило размер эффекта задачи кодирования минимально, с г = -1,57 до г = -1,56. Несмотря на различия между группами хронической / серьезности, размер эффекта задачи кодирования указывал на глубокое нарушение во всех группах и, даже в наименее нарушенных, был больше, чем размер эффекта, рассчитанный для всех других когнитивных переменных. Ни один из других клинических модераторов, включая статус приема лекарств, тяжесть симптомов и образование, не привел к значительным различиям между группами.В частности, отсутствие эффекта антипсихотических препаратов позволяет исключить ятрогенное влияние лечения на психомоторное функционирование. Из 218 пациентов с шизофренией из 6 исследований, которые были включены в этот анализ, 172 были пациентами первого эпизода, которые не принимали лекарственные препараты или получали минимальное воздействие антипсихотиков. Исключение остальных субъектов, не принимавших лекарства (хронических больных, которые не принимали лекарства при тестировании 26 , 57 ), не повлияло на величину полученного эффекта.Характеристики исследования — включая вариант задачи кодирования цифровых символов, соответствие образования пациентов и контрольной группы, размер выборки больных шизофренией и возраст исследования — также не оказали существенного влияния на эффект задачи кодирования. Сопоставление возраста было единственной другой переменной-модератором, которая значительно повлияла на общий эффект, показывая несколько меньшее значение в исследованиях, в которых пациенты и контрольная группа были сопоставлены по возрасту, чем в несопоставленных исследованиях. Опять же, однако, эта разница в подгруппах была небольшой по сравнению с преимуществом в размере эффекта кодирования цифрового символа по сравнению с другими когнитивными переменными.
Сравнение с предыдущими метаанализами
Привязка выбора исследования к переменной кодирования цифрового символа потенциально может ограничить обобщаемость результатов текущего метаанализа. Чтобы изучить этот вопрос, в таблице 4 текущие результаты помещены в контекст других метаанализов, сравнивающих пациентов с шизофренией и здоровых субъектов для сравнения по широко используемым когнитивным критериям.Таблица показывает, что текущие результаты согласуются с результатами, полученными другими исследователями при анализе различных (хотя и частично совпадающих) выборок исследований. Как и в текущем анализе, значения размера эффекта для прошлых метаанализов концентрировались около г = -1,00, с несколькими значениями меньше г = -0,80 и несколькими значениями больше г = -1,20. Единственное другое исследование, в котором анализировались задачи кодирования 9 , получило несколько меньшую величину эффекта, чем текущая оценка ( г = -1.46, на основе вдвое меньшего количества исследований и одной трети меньшего количества субъектов), но он все равно был больше, чем величина эффекта для любой из других когнитивных переменных, представленных в том или любом другом обзоре. За одним исключением, величина эффекта для показателей вербальной памяти, о которых сообщалось в этих метаанализах, была близка или меньше г = -1,20. Результат Генрихса и Закзаниса 1 для широкого вербального обучения был больше ( г, = -1,41), чем результат, полученный в других сравнительно мощных синтезах (например, Алеман и др. 2 ).Величины невербальной памяти, исполнительного функционирования, рабочей памяти и устойчивого внимания были несколько меньше, чем те, о которых сообщалось для вербальной памяти в исследованиях и конкретных измерениях. Примечательно, что 2 исследования, в которых анализировалась беглость по категориям 8 , 9 , получили меньшие значения величины эффекта, чем полученные в текущем анализе. Анализ 9 Генри и Кроуфорда (который также сообщил об эффекте задачи кодирования г = -1,46) был в первую очередь сосредоточен на показателях беглости.Его оценка в г = -1,12 была основана на обширной выборке исследований и субъектов и предполагает, что текущая оценка в г = -1,41 может быть несколько завышена.
В этом систематическом обзоре широко используемых нейропсихологических показателей при шизофрении задача кодирования 5-минутных цифровых символов — надежный, простой в применении, но часто упускаемый из виду инструмент — показала существенное нарушение шизофрении ( g = -1.57) и значительно больше, чем эффекты для часто изучаемых показателей вербальной памяти (например, обучение списку слов), исполнительного функционирования (например, сортировка карточек) и рабочей памяти (например, объем задач). Сравнение текущих результатов с прошлыми метаанализами когнитивных нарушений при шизофрении убедительно свидетельствует о том, что наша выборка включенных исследований является репрезентативной для более широкой литературы. Таким образом, кодирование с помощью цифровых символов является самым большим нарушением, задокументированным в литературе по клинической нейропсихологии по шизофрении, однако оно редко было предметом теоретических дискуссий или экспериментальных исследований.Этот эмпирический результат имеет практическое значение и поднимает вопросы о природе основного нарушения, которые могут быть решены только с помощью дальнейших экспериментальных исследований.
На практическом уровне эти результаты демонстрируют, что задачи кодирования цифровых символов являются полезными инструментами для количественной оценки формы когнитивного нарушения, которое является центральным и надежным признаком болезни, и более различают статус диагностической группы, чем когнитивные показатели, которые были В центре внимания недавней литературы по шизофрении.Таким образом, эти задачи могут быть подходящими для использования в гораздо более широком диапазоне клинических и исследовательских контекстов, чем предполагалось ранее, от клинического скрининга до оценки эффектов лечения.
Анализ переменных подгруппы и модератора показал, что «сигнал» задачи кодирования достаточно силен. Из первоначального набора из 40 исследований 37 сформировали статистически однородную группу с величиной эффекта задачи кодирования в диапазоне от г = -1,05 до г = -2.02. Модераторский анализ показал, что влияние групп хронизации / серьезности на нарушение задачи кодирования было значительным. Однако во всех этих подгруппах величина эффекта задачи кодирования оставалась выше, чем полученная для других когнитивных переменных. Результаты не зависели от статуса лекарств. Ни сопоставление образцов, получавших лечение, и образцов, не содержащих лекарств, ни контраст образцов, получавших лечение низкими и высокими дозами антипсихотиков, не давали статистически достоверной разницы в величине эффекта. В соответствии с этим проспективные лонгитюдные исследования показали довольно стабильные нарушения кодирования цифровых символов на ранних этапах болезни с очень умеренным положительным ответом на лечение. 32 , 57 Таким образом, не представляется, что эффект задачи кодирования в первую очередь связан с хроническим заболеванием / тяжестью или приемом лекарств. Несмотря на то, что это было зарегистрировано только в 11 исследованиях из текущей выборки, серьезность симптомов, оцененная с помощью Краткой психиатрической рейтинговой шкалы, не была связана с размером эффекта задачи кодирования. Размер эффекта задачи кодирования также не менялся в зависимости от ключевых характеристик исследования, включая вариант задачи кодирования, размер выборки и год публикации исследования. Тем не менее, анализ переменных-модераторов был основан на широкой классификации характеристик исследования, и, безусловно, возможно, что тонкие эффекты не были обнаружены.
Кодирование цифровых символов — это не просто показатель когнитивного дефицита, вызванного болезнью. Дополнительный анализ 7 исследований из текущей выборки, в которую вошли данные от старших родственников пациентов с шизофренией, показал, что размер эффекта задачи кодирования сопоставим с максимальным размером эффекта, о котором сообщалось в других метаанализах когнитивных нарушений среди родственников пациентов с шизофренией. Другие исследования показали, что у родственников, которые все еще подвержены высокому риску развития болезни, дефицит заданий по кодированию. 76 , 77 Niendam et al 78 сообщили об эффекте преморбидной задачи кодирования. В этом исследовании, основанном на данных ретроспективного тестирования, доступных для возраста 7 лет, кодирование символов цифрами и 2 других субтеста Векслера дифференцировали пробандов и их незатронутых братьев и сестер из контрольной группы. Однако только выполнение задач по кодированию отличало людей, у которых спустя годы разовьется шизофрения, от их собственных братьев и сестер, у которых болезнь не разовьется. Как уже отмечалось, в текущем анализе этот показатель выделял пациентов с плохим прогнозом и ранним началом заболевания.Кодирование с помощью цифровых символов также указывает степень функциональной инвалидности в результате болезни. Брекке и др. 79 обнаружили, что выполнение задач по кодированию связано с независимой жизнью. Стратта и его коллеги 55 обнаружили показатель, связанный с оценками по шкале, измеряющей уровень выполнения ожидаемых ролей в сообществе. Короче говоря, эта простая мера имеет дифференцированную связь с риском заболевания, тяжестью и инвалидностью при шизофрении. Он отличает людей с шизофренией от здоровых людей из контрольной группы, родственников с низким и высоким риском шизофрении от здоровых людей из контрольной группы, а также незатронутых родственников от пробандов-шизофреников.Кроме того, это указывает на плохой прогноз и функциональную инвалидность в группе пациентов. В целом, в качестве инструмента оценки задачи кодирования цифровых символов создают надежный сигнал об ухудшении состояния при шизофрении, связанный с риском заболевания, наличием заболевания и функциональным исходом.
Как и почти все меры в литературе по клинической нейропсихологии, задачи кодирования включают в себя многокомпонентные операции. Таким образом, документированный здесь надежный размер эффекта оставляет без ответа важные вопросы: какие подпроцессы задействованы в задачах кодирования? Все ли эти подпроцессы замедляются на некоторую относительно постоянную величину или отдельные операции сильно замедляются, что ограничивает весь набор операций? Эти вопросы были рассмотрены в нескольких исследованиях: 80 , 81 , но для улучшения нашего понимания потребуется более согласованная программа экспериментальных исследований.Текущие результаты и более широкая метааналитическая литература могут помочь в этой работе. Например, интригует то, что размер эффекта задачи кодирования существенно больше, чем наблюдаемый для части A теста Trail Making Test или условия чтения слова из теста Stroop Color-Word Interference Test, которые являются другими предполагаемыми показателями скорости обработки. В то же время эффект кодирования существенно не отличался от размера эффекта для категории беглости (то есть ускоренной генерации слов) в текущем анализе (но см. Генри и Кроуфорд 9 ).Тщательный анализ задач, вероятно, покажет, что задачи Trails и Stroop в операционном отношении проще, чем кодирование цифровых символов и беглость категорий. Задачи кодирования и беглости включают в себя очень разные подпроцессы, но разделяют требование быстрой и плавной координации сложной сборки элементарных операций. Таким образом, низкая производительность может привести к недостаточной координации или сбоям в эффективном соединении между распределенными мозговыми сетями, в большей степени, чем с конкретными подпроцессами.
Метаанализ не рассматривал взаимосвязь между нарушением кодирования цифровых символов и патологией головного мозга.Однако в одном из включенных исследований 52 было обнаружено значительное уменьшение объемов серого (но не белого) вещества в двусторонней префронтальной коре, всей височной доле и верхней височной извилине у пациентов с шизофренией по сравнению с контрольной группой. Множественный регрессионный анализ взаимосвязи между структурой мозга и когнитивными способностями выдвинул на первый план кодирование цифровых символов среди большого набора когнитивных показателей. Лучшая производительность при кодировании обычно была связана с большими объемами серого вещества в двусторонней префронтальной коре, двустороннем гиппокампе и левой верхней височной извилине.Результаты в каждом из этих регионов составили более 50% межгрупповой дисперсии. Напротив, ассоциации для словесной памяти, когнитивной гибкости и вербальной беглости были более ограниченными на региональном уровне и составляли от 15% до 27% межгрупповой дисперсии. Относительная сила связи более медленного выполнения задач кодирования со значительным снижением объемов префронтального и временного серого вещества у пациентов с шизофренией по сравнению с контрольной группой предполагает, что этот показатель выявляет основную нейробиологическую характеристику болезни.В то же время широко распространенный характер патологии может соответствовать гипотезе о том, что задачи кодирования и беглости требуют быстрой сборки и координации ряда элементарных когнитивных операций, которые, вероятно, представлены в распределенных сетях.
Текущий обзор и другие недавние работы уточняют гипотезу о том, что замедленная обработка информации, обеспечиваемая кодированием цифровых символов, является центральной особенностью когнитивных нарушений, наблюдаемых при этом заболевании.Стабильные характерные черты кодирования цифровых символов в группах пациентов, взаимосвязь показателей с прогнозом и функциональным результатом, их высокая наследуемость, 82 и наличие того же нарушения в относительных группах квалифицируют задачи кодирования для рассмотрения как когнитивный эндофенотип. . 83 Появление этого нарушения в преморбидных и молодых группах высокого риска предполагает, что оно может служить предиктором болезни. Кроме того, связь этих показателей с прогнозом и функциональным исходом среди тех, у кого диагностирована шизофрения, поддерживает повышенные усилия по разработке фармакологических и лечебных методов для устранения нарушения.
Для корреспонденции: Дуайт Дикинсон, доктор философии, VISN 5 Исследовательский, образовательный и клинический центр психических заболеваний (BT / MIRECC), 10 N Greene St, Baltimore, MD 21201 ([email protected]).
Представлено для публикации: 3 июля 2006 г .; окончательная доработка получена 12 октября 2006 г .; принята к печати 13 октября 2006 г.
Вклад автора: Доктор Дикинсон имел полный доступ ко всем данным в исследовании и берет на себя ответственность за целостность данных и точность анализа данных.
Раскрытие финансовой информации: Не сообщалось.
Финансирование / поддержка: Д-р Дикинсон был поддержан премией в области развития научной карьеры, Службой реабилитационных исследований и разработок, Департамент по делам ветеранов, и грантом MH67764 Национального института психического здоровья. Д-р Голд и г-жа Рэмси были поддержаны грантом MH68580 Национального института психического здоровья.
1.Хейнрихс RWZakzanis KK Нейрокогнитивный дефицит при шизофрении: количественный обзор доказательств. Нейропсихология 1998; 12426-445PubMedGoogle ScholarCrossref 2.Aleman AHijman Рде Хаан EHKahn RS Нарушение памяти при шизофрении: метаанализ. Am J Psychiatry 1999; 1561358-1366PubMedGoogle Scholar3.Pelletier Махим AMMontoya Алал SLepage M Когнитивные и клинические модераторы памяти распознавания при шизофрении: метаанализ. Schizophr Res 2005; 74233-252PubMedGoogle ScholarCrossref 4.Джонсон-Селфридж М.Залевский C Модераторные переменные исполнительного функционирования при шизофрении: метааналитические данные. Schizophr Bull 2001; 27305-316PubMedGoogle ScholarCrossref 5. Законы KR Метааналитический обзор исследований Wisconsin Card Sort при шизофрении: замаскированный общий интеллектуальный дефицит? Cognit Neuropsychiatry 1999; 41-35PubMedGoogle ScholarCrossref 6.Li CS. Делают ли пациенты с шизофренией более настойчивые, чем неперсеверативные ошибки в тесте сортировки карточек в Висконсине? метааналитическое исследование. Psychiatry Res 2004; 129179-190PubMedGoogle ScholarCrossref 8.Bokat CEGoldberg TE Свободное владение буквами и категориями у больных шизофренией: метаанализ. Schizophr Res 2003; 6473-78PubMedGoogle ScholarCrossref 9. Генри JDCrawford JR Метааналитический обзор дефицита вербальной беглости при шизофрении по сравнению с другими нейрокогнитивными нарушениями. Cognit Neuropsychiatry 2005; 101-33PubMedGoogle ScholarCrossref 11.Carroll JB Когнитивные способности человека: обзор факторно-аналитических исследований. New York, NY Cambridge University Press, 1993;
12.Векслер D Шкала интеллекта взрослых Векслера. 3rd San Antonio, Tex Psychological Corp1997;
13.Вальдшнеп RMcGrew KMather N Вудкок-Джонсон III. Itasca, Ill Riverside Publishing2001;
14.Матараццо JD «Измерение и оценка интеллекта взрослых» Векслера. 5-й Оксфорд, Англия Уильямс и Уилкинс 1972;
15.Техническое руководство WAIS-III / WMS-III. Сан-Антонио, Tex Psychological Corp1997;
16. Дикинсон DGold JM Скорость обработки и тест на замену цифровых символов при шизофрении. ДеЛука Jed Скорость обработки информации в клинических группах . Нью-Йорк, NY Psychology Press. В печати BEMacdonald AW IIICarter CS Когнитивный дефицит у здоровых родственников первой степени родства больных шизофренией: метааналитический обзор предполагаемых эндофенотипов. Schizophr Bull 2006; 32179-194PubMedGoogle ScholarCrossref 18.Smith Тест модальности цифр (SDMT). Лос-Анджелес, Калифорнийская западная психологическая служба 1982;
19.Фентон WSMcGlashan THHeinssen РК Сравнение шизофрении DSM-III и DSM-III-R . Am J Psychiatry 1988; 1451446-1499PubMedGoogle Scholar20.Albus MHubmann WEhrenberg CForcht UMohr ФСобизак NWahlheim Checht S Нейропсихологические нарушения у пациентов с первым эпизодом и хронической шизофренией. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 1996; 246249-255PubMedGoogle ScholarCrossref 21.Bilder RMLipschutz-Broch LReiter GGeisler SHMayerhoff Д.И.Либерман JA Интеллектуальный дефицит при первом эпизоде шизофрении: доказательства прогрессирующего ухудшения. Schizophr Bull 1992; 18437-448PubMedGoogle ScholarCrossref 22.Bilder RMGoldman RSRobinson Дрейтер GBell LBates ЯПаппадопулос EWillson DFAlvir JMWoerner MGGeisler SKane JMLieberman JA Нейропсихология первого эпизода шизофрении: начальная характеристика и клинические корреляты. Am J Psychiatry 2000; 157549-559PubMedGoogle ScholarCrossref 23.Carlsson RNyman HGanse GCullberg J Нейропсихологические функции позволяют прогнозировать исход первого эпизода психоза через 1 и 3 года. Acta Psychiatr Scand 2006; 113102-111PubMedGoogle ScholarCrossref 24.Danion JMMeulemans Т.Кауффманн-Мюллер FVermaat H Неповрежденное имплицитное обучение при шизофрении. Am J Psychiatry 2001; 158944- 948PubMedGoogle ScholarCrossref 25.Фенниг SMottes А.Риктер-Левин GTreves Ильевковиц Y Повседневная память и лабораторные тесты памяти: общие функциональные предикторы при шизофрении и ремиссии депрессии. J Nerv Ment Dis 2002; 1-682PubMedGoogle ScholarCrossref 26. Фридман LKenny JTJesberger JAChoy М.М.Мельцер HY Взаимосвязь между плавным отслеживанием глаз и когнитивными способностями при шизофрении. Biol Psychiatry 1995; 37265-272PubMedGoogle ScholarCrossref 27.Fucetola Р.Сейдман LJKremen WSFaraone С.В.Гольдштейн JMTsuang MT Возраст и нейропсихологическая функция при шизофрении: снижение исполнительных способностей сверх того, что наблюдается у здоровых добровольцев. Biol Psychiatry 2000; 48137-146PubMedGoogle ScholarCrossref 28.Galderisi SMaj MMucci ACassano GBInvernizzi GRossi AVita Адель’Оссо ЛДанелуццо EPini S Исторические, психопатологические, неврологические и нейропсихологические аспекты дефицитной шизофрении: многоцентровое исследование. Am J Psychiatry 2002; 159983- 990PubMedGoogle ScholarCrossref 29.Hagger CBuckley PKenny Дж. Т. Фридман LUbogy Д.М.ельцер HY Улучшение когнитивных функций и психических симптомов у резистентных к лечению пациентов с шизофренией, получающих клозапин. Biol Psychiatry 1993; 34702-712PubMedGoogle ScholarCrossref 30.Harris JGAdler LEYoung DACullum CMRilling Л.М.Черелло AIntemann PMFreedman R Нейропсихологическая дисфункция у родителей шизофреников. Schizophr Res 1996; 20253-260PubMedGoogle ScholarCrossref 31.Hawkins К.А.Хоффман REQuinlan DMRakfeldt JDocherty NMSledge WH Познание, негативные симптомы и диагноз: сравнение шизофренических, биполярных и контрольных образцов. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 1997; 981-89PubMedGoogle Scholar32.Hill С.К.Шуепбах DHerbener Е.С.Кешаван MSSweeney JA Предварительное лечение и продольные исследования нейропсихологического дефицита у пациентов с шизофренией, ранее не принимавших антипсихотики. Schizophr Res 2004; 6849-63PubMedGoogle ScholarCrossref 33.Hoff А.Л.Риордан Хо’Доннелл DWMorris LDeLisi Л.Е. Нейропсихологическое функционирование больных шизофренией первого эпизода. Am J Psychiatry 1992; 149898-903PubMedGoogle Scholar34.Hoff ALWieneke М.Фаустман WOHoron RSakuma MBlankfeld HEspinoza SDeLisi Л.Е. Половые различия в нейропсихологическом функционировании больных шизофренией с первым эпизодом и хроническими заболеваниями. Am J Psychiatry 1998; 1551437-1439PubMedGoogle Scholar35.Hoff А.Л.Светина CMaurizio AMCrow TJSpokes KDeLisi LE Семейные когнитивные нарушения при шизофрении. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet 2005; 13343-49PubMedGoogle ScholarCrossref 36.Hughes CKumari VSoni WDas МБиннеман БДрозд SO’Neil SMathew VSharma T Продольное исследование симптомов и когнитивной функции при хронической шизофрении. Schizophr Res 2003; 59137-146PubMedGoogle ScholarCrossref 37.Keefe Р.С.Гольдберг Т.Е. Харви PDGold JMPoe MPCoughenour L Краткая оценка когнитивных функций при шизофрении: надежность, чувствительность и сравнение со стандартной нейрокогнитивной батареей. Schizophr Res 2004; 68283-297PubMedGoogle ScholarCrossref 38.Kenny Дж. Т. Фридман LПоиск RLSwales TPStrauss MEJesberger Я.Шульц SC Когнитивные нарушения у подростков с шизофренией. Am J Psychiatry 1997; 1541613-1615PubMedGoogle Scholar39.Laurent ABiloa-Tang МБугерол TDuly Данчиси AMBosson JLPellat Jd’Amato TDalery J Управленческая / внимательность и показатели шизотипии у пациентов с шизофренией и у их непсихотических родственников первой степени родства. Schizophr Res 2000; 46269-283PubMedGoogle ScholarCrossref 40.Mahurin РК Веллиган DIMiller AL Когнитивная дисфункция исполнительной лобной доли при шизофрении: анализ подтипа симптомов. Psychiatry Res 1998; 79139-149PubMedGoogle ScholarCrossref 41.McIntosh AMHarrison LKForrester KLawrie С.М.Джонстон EC Нейропсихологические нарушения у людей с шизофренией или биполярным расстройством и их здоровых родственников. Br J Psychiatry 2005; 186378-385PubMedGoogle ScholarCrossref 42.Mirsky AFIngraham LJKugelmass S Нейропсихологическая оценка внимания и его патологии в израильской когорте. Schizophr Bull 1995; 21193-204PubMedGoogle ScholarCrossref 43.Мирский А.Ф.Ярдли SLJones BPWalsh Д.Кендлер К.С. Анализ дефицита внимания при шизофрении: исследование пациентов и их родственников в Ирландии. J Psychiatr Res 1995; 2923-42PubMedGoogle ScholarCrossref 44.Mohamed SPaulsen JSO’Leary DArndt SAndreasen N Генерализованный когнитивный дефицит при шизофрении: исследование пациентов с первым эпизодом. Arch Gen Psychiatry 1999; 56749-754PubMedGoogle ScholarCrossref 46.Moritz Сандресен BPerro CSchickel MKrausz М.Набер D Нейрокогнитивные функции у пациентов с первым эпизодом и хронической шизофренией. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 2002; 25233-37PubMedGoogle ScholarCrossref 47.Morrens MHulstijn WVan Hecke JPeuskens JSabbe BG Сенсорно-моторное и когнитивное замедление при шизофрении, измеренное с помощью теста на замену символов и цифр. J Psychiatr Res 2006; 40200-206PubMedGoogle ScholarCrossref 48.Oie MRund BR Нейропсихологические нарушения при шизофрении в подростковом возрасте по сравнению с синдромом дефицита внимания и гиперактивности. Am J Psychiatry 1999; 1561216-1222PubMedGoogle Scholar49.Pukrop RMatuschek ERuhrmann SBrockhaus-Dumke ATendolkar IBertsch AKlosterkotter J Размеры дисфункции рабочей памяти при шизофрении. Schizophr Res 2003; 62259-268PubMedGoogle ScholarCrossref 50.Rhinewine JPLencz TThaden EPCervellione KLBurdick К.Э.Хендерсон ИБхаскар SKeehlisen LKane JKohn NFisch GSBilder RMKumra S Нейрокогнитивный профиль у подростков с ранней шизофренией: клинические корреляты. Biol Psychiatry 2005; 58705-712PubMedGoogle ScholarCrossref 51.Riley EMMcGovern DMockler DDoku VCOCeallaigh SFannon DGTennakoon LSantamaria MSoni ВМоррис RGSharma T Нейропсихологическое функционирование при первом эпизоде психоза: свидетельства специфических нарушений. Schizophr Res 2000; 4347-55PubMedGoogle ScholarCrossref 52.Sanfilipo MLafargue TRusinek HArena LLoneragan CLautin ARotrosen JWolkin Когнитивная деятельность при шизофрении: связь с региональными объемами мозга и психиатрическими симптомами. Psychiatry Res 2002; 1161-23PubMedGoogle ScholarCrossref 53.Sautter FJMcDermott BECornwell JMBorges А.Джонсон JVasterling JJMarcontell Д.К. Сравнение нейропсихологического дефицита у семейных шизофреников, несемейных шизофреников и здоровых лиц контрольной группы. J Nerv Ment Dis 1997; 185641-644PubMedGoogle ScholarCrossref 54.Schuepbach Д.Кешаван MSKmiec Дж. А. Суини JA. Разрешение негативных симптомов и улучшение конкретных когнитивных нарушений после острого лечения при первом эпизоде шизофрении. Schizophr Res 2002; 53249-261PubMedGoogle ScholarCrossref 55.Stratta PDaneluzzo EProsperini PBustini MMattei PRossi A Связана ли производительность теста Wisconsin Card Sorting Test с объемом «рабочей памяти»? Schizophr Res 1997; 2711-19PubMedGoogle ScholarCrossref 56.Ueland Игрушка Минге Ландро NRund BR Когнитивные функции у подростков с расстройствами шизофренического спектра. Psychiatry Res 2004; 126229-239PubMedGoogle ScholarCrossref 57.Verdoux HMagnin EBourgeois M Нейролептические эффекты на выполнение нейропсихологических тестов при шизофрении. Schizophr Res 1995; 14133-139PubMedGoogle ScholarCrossref 58.Вайкерт Т.В.Гольдберг TEGold JMBigelow LBEgan М.Ф.Вайнбергер DR Когнитивные нарушения у пациентов с шизофренией с сохраненным и нарушенным интеллектом. Arch Gen Psychiatry 2000; 57907-913PubMedGoogle ScholarCrossref 59.Wittorf AKlingberg SWiedemann G Вторичная вербальная память: потенциальный эндофенотип шизофрении. J Psychiatr Res 2004; 38601-612PubMedGoogle ScholarCrossref 60.Lezak MD Нейропсихологическая оценка. , 3-й Нью-Йорк, издательство Оксфордского университета штата Нью-Йорк, 1995;
61.Боренштейн MHedges Л.В.Хиггинс JRothstein H Комплексный мета-анализ. Энглвуд NJBiostat2000;
62.Живые изгороди Л.В.Олкин I Статистические методы метаанализа. Орландо, Флорида Академик Пресс, 1985;
63. Рауденбуш SW Модели случайных эффектов. Купер HHedges LVeds Справочник по синтезу исследований. Нью-Йорк, Нью-Йорк, Фонд Рассела Сейджа, 1994; 301-321, Google Scholar, 64, шаддиш. WRHaddock CK Объединение оценок величины эффекта. Купер HHedges LVeds Справочник по синтезу исследований. Нью-Йорк, Нью-Йорк Фонд Рассела Сейджа 1994; 261–285 Google Scholar 66. Эггер МДэйви Смит GSchneider MMinder C Смещение в мета-анализе обнаруживается с помощью простого графического теста. BMJ 1997; 315629-634PubMedGoogle ScholarCrossref 67.Sitskoorn MMAleman Эбиш SJAppels MCKahn RS Когнитивный дефицит у родственников больных шизофренией: метаанализ. Schizophr Res 2004; 71285-295PubMedGoogle ScholarCrossref 68.Szöke А.Шурхофф FMathieu FMeary Айонеску SLeboyer M Тесты управляющих функций у родственников первой степени родства больных шизофренией: метаанализ. Psychol Med 2005; 35771-782PubMedGoogle ScholarCrossref 69.Trandafir AMeary А.Шурхофф FLeboyer MSzoke Тесты памяти у взрослых родственников первой степени родства больных шизофренией: метаанализ. Schizophr Res 2006; 81217-226PubMedGoogle ScholarCrossref 70.Уайт MCMcIntosh AMJohnstone ECLawrie С.М. Декларативная память у здоровых взрослых родственников больных шизофренией: систематический обзор и метаанализ. Schizophr Res 2005; 7813-26PubMedGoogle ScholarCrossref 71.Hedges LV Модели с фиксированными эффектами. Купер HHedges LVeds Справочник по синтезу исследований. Нью-Йорк, Нью-Йорк Фонд Рассела Сейджа, 1994; 285–299, Google Scholar, 72. Фиораванти. MCarlone OVitale BCinti MEClare L Метаанализ когнитивных нарушений у взрослых с диагнозом шизофрения. Neuropsychol Rev 2005; 1573-95PubMedGoogle ScholarCrossref 73.Stratta PMancini FMattei PDaneluzzo EBustini MCasacchia MRossi Исправление результатов теста сортировки карт Висконсина при шизофрении: контролируемое исследование. Психопатология 1997; 3059-66PubMedGoogle ScholarCrossref 74.Cohen JD Статистическая сила для поведенческих наук. Hillsdale, NJ Lawrence A. Erlbaum Associates 1988;
76.Бирн Маклафферти BACosway RGrant EHodges Ahalley HCLawrie SMOwens Д.Г.Джонстон EC Нейропсихология, генетическая предрасположенность и психотические симптомы у лиц с высоким риском шизофрении. J Abnorm Psychol 2003; 11238-48PubMedGoogle ScholarCrossref 77.Hawkins KAAddington JKeefe RSChristensen Б.Перкинс ДОЗипурский RWoods SWMiller TJMarquez EBreier AMcGlashan TH Нейропсихологический статус субъектов с высоким риском первого эпизода психоза. Schizophr Res 2004; 67115-122PubMedGoogle ScholarCrossref 78.Niendam Табличка CERosso IMSanchez LEHadley TNuechterlein KHCannon TD Проспективное исследование нейрокогнитивного функционирования в детском возрасте у больных шизофренией и их братьев и сестер. Am J Psychiatry 2003; 1602060-2062PubMedGoogle ScholarCrossref 79.Brekke JSRaine Ансель MLencz TBird L Нейропсихологические и психофизиологические корреляты психосоциального функционирования при шизофрении. Schizophr Bull 1997; 2319-28PubMedGoogle ScholarCrossref 80.Jogems-Kosterman BJZitman FGVan Копыто JJHulstijn W Психомоторное замедление и дефицит планирования при шизофрении. Schizophr Res 2001; 48317-333PubMedGoogle ScholarCrossref 81.van Hoof Дж. Дж. Йогемс-Костерман BJSabbe Б.Г.Зитман Ф.Г.Хулстейн W Дифференциация когнитивного и моторного замедления в тесте с цифровыми символами (DST): различия между депрессией и шизофренией. J Psychiatr Res 1998; 3299-103PubMedGoogle ScholarCrossref 82.Swan Г.Е.Кармелли D Доказательства генетической опосредованности исполнительного контроля: исследование стареющих близнецов-мужчин. J Gerontol B Psychol Sci Soci 2002; 57 ((2)) P133- P143PubMedGoogle ScholarCrossref 83.Kéri SJanka Z Критическая оценка когнитивных дисфункций как эндофенотипов шизофрении.